哌啶在药物分子设计中的应用

概述

哌啶是一种饱和杂环仲胺，是重要的药效团以及优势骨架，具有多种生物活性，如抗菌、抗炎、抗病毒、抗疟疾、全身麻醉、抗抑郁、抗氧化、抗癫痫、抗肿瘤、抗惊厥、抗高脂血症等。与许多含氮基团一样，哌啶能够与靶标形成额外的互相作用，能够轻易穿过细胞膜，解决耐药性问题，能够增加药物分子的水溶解性，是药物分子设计中最常见基团。

图1 哌啶的化学结构

含有哌啶环的上市药物分子

图2 含有哌啶的上市药物

氮杂环是药物中最重要的结构成分之一。Njardarson等人对美国FDA批准药物数据库的分析显示，59%的独特小分子药物含有氮杂环。在最普遍的氮环系统中，含有哌啶环的药物最多，其次是吡啶和哌嗪。图2显示了两个重要的哌啶类药物: 有趣的哌啶类药物的选择和优选的哌啶取代基位置的分析。从图中可以明显看出，在该类药物中N1-(靛蓝色)和C4-(红色)具有86%或58%的可能在这些位置连接取代基。C2-(橙色)和C3-(绿色)位置的取代可能性分别为33%和19%，只有少数药物的C5-(芥末)和c6 -(灰色)有取代基。仔细研究这些取代模式发现，与单取代类药物最常见的芳香类吡啶不同，哌啶类药物更容易发生双取代(61%)而不是单取代(21%)。在这组双取代的哌啶类药物中， 1,4-双取代(39%)结构更常见。哌啶类在抗组胺类药物(阿扎他啶azatadine、氯雷他啶loratadine、地氯雷他啶desloratadine、赛庚啶cyproheptadine和酮替芬ketotifen)中很常见，所有这些药物都在4位上含有一个外四取代烯烃，它与一个中央七元环融合的三环系统相连（图2左上）。与抗组胺药物惊人相似的是，虽然缺乏中央融合环，但抗真菌药甲基硫酸双苯马烯酯（图2右上）。甲哌卡因Mepivacaine，布比哌卡因bupivacaine、罗哌卡因ropivacaine和左布哌卡因levobupivacaine都是局部麻醉药物，它们具有相同的哌啶核和c2位的邻二甲苯酰胺，只是有不同的n -烷基链长。左旋布比卡因是外消旋布比卡因的单一对映体，但被认为是一种独特的药物。图2左下还展示了六种结构上和医学上令人感兴趣的含有哌啶类药物，其中miglitol是一种脱氧氨基糖，而芬太尼，一种强效止痛剂，是1,4-双取代哌啶类药物的很好的代表性例子。奈非那韦Nelfinavir是一种含有四取代哌啶的抗病毒药，它是一个饱和双环的一部分，连接了一个侧链，侧链上有两个手性中心，分别连接了一个硫醚和一个酚基。价值数十亿美元的抗抑郁药帕罗西汀paroxetine在哌啶环上有两个立体中心，而抗激素药物氨谷胱胺aminoglutethimide是一种戊二酰亚胺，乙基和苯胺基团在α-位置。在这些突出的药物中，抗过敏药物左卡巴司汀levocabastine的结构很有趣，它由四个线性连接的环组成，其核心哌啶环有四个取代基，包括一个羧酸和一个与叔丁腈相连的遥远的氟苯基。^[1]

图3 2015-2020年上市的含哌啶的药物

近几年已批准上市的小分子药物中也有不少包含哌啶环（图3）。Rimegepant是Biohaven制药公司研发的降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂，用于急性治疗成人偏头痛。Revefenacin是Theravance研制的一种吸入型毒蕈碱受体拮抗剂。该药物于2018年在美国推出，用于慢性阻塞性肺病(COPD)的维持治疗。Lasmiditan succinate是一种口服5-HT1F受体激动剂，是礼来公司开发的一类具有神经作用的抗偏头痛药物(NAAMA)。Dacomitib是辉瑞公司开发的泛人表皮生长因子激酶抑制剂，于2018年首次在美国上市，作为EGFR 19外显子缺失或21 L858R外显子替代突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线口服治疗药物。^[2]

含有哌啶环的在研药物分子

在研的药物中也有很多含有哌啶环作为药效团，在增强与靶点的互相作用以及改善药代动力学性质等方面发挥着重要的作用。

Ferro等人研究了4-(4-氟苄基)哌啶作为新的酪氨酸酶抑制剂片段来预防黑色素瘤。化合物1中的哌啶环与His263能够形成p-p键的相互作用，其单酚氧化酶活性IC50为 5.11± 0.36，二酚氧化酶活性IC50为7.56± 1.90，是最有效的酪氨酸酶抑制剂（图4）。并且，化合物1的苄基部分中的氟原子对抑制酪氨酸酶起到重要作用。^[3]

图4 化合物1与靶点蛋白的对接结构

Mule等制备了新型4,6-双取代嘧啶衍生物，并对其在6种不同细胞系中的抗癌作用进行了检测。与阿霉素和combrestatin比较，衍生物5a对SIHA和DU149细胞表现出显著的活性，化合物5b对pan -1和A549细胞表现出显著活性，类似物5c和5d对MDA-MB231和IMR32细胞表现出显著活性(图5)。^[3]

图5 4,6-双取代嘧啶衍生物的对接结构和SAR研究

Yun等制备2,4-二(哌啶取代苯胺)嘧啶（图6）改善KRCA-0008的代谢稳定性。研究者使用生化和细胞为基础的分析评估这些化合物的ALK抑制活性。并检测了这些化合物在H3122细胞系和ALK L1196M突变体中的作用。化合物9对于ALK的IC50为 0.002μM，ALK L1196的IC50为0.003μM，H3112的IC50为 0.046μM；KRCA-008对于ALK的IC50为0.012μM，ALK L1196M的IC50为0.075μM，H3112的IC50 为0.031μM；克里唑替尼对于ALK的IC50为0.01μM，ALK L1196M的IC50为 0.22μM，H3112的IC50为 0.092μM，这三者相比化合物9活性最好。表明哌啶环的结构活性关系对于化合物代谢稳定性具有重要意义。^[3]

图6 1,1'-(4,4'-((5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二基)2双(偶氮二基))双3(3-甲氧基-4,1-苯基))双(2-羟基)的SAR研究

Mokale等提出了一种新型取代查耳酮的合成，筛选其在MCF-7细胞系中抗增殖作用，MCF-7是一种雌激素受体阳性的乳腺癌细胞系。它莫西芬Tamoxifen被用作标准。在所测化合物中，有7个衍生物(12a、12b、12c、12d、12’a、12’b)具有令人满意的活性，其GI50 小于10。结构活性关系表明，用吡咯烷酮取代哌啶环活性降低（图7）。^[3]

图7 含哌啶环查耳酮衍生物的对接结构和SAR研究

Ning等靶向在癌症中过表达的丙酮酸激酶M2 (PKM2)，因此是一个有价值的癌症治疗靶点。他们概述了作为PKM2抑制剂的新型萘喹酮衍生物的合成和评价。化合物27 (IC50= 2.95±0.53)，比对照标准紫草素(IC50= 8.82±2.62)对HCT116、HeLa和H1299等多种癌细胞系PKM2酶的抑制作用相比更强（图8）。结构活性关系表明萘喹酮部分的存在对抗肿瘤作用至关重要。用哌嗪或硫吗啡环环替代哌啶环会降低PKM2的抑制活性。^[3]

图8 (3-甲基-1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)甲基哌啶-1 -碳二硫代酸盐的SAR研究

Hu等人概述了一系列1-氰基-2-氨基苯并咪唑类似物的合成，并评估了它们对A549、K562和PC-3人类癌细胞系的抗癌活性。在所有的衍生物中，化合物45在A549和PC-3细胞系中表现出相当的活性。结构活性关系表明，用二苯胺代替哌啶会显著降低活性（图9）。^[3]

图9 2-(哌啶-1-基)- 1H -苯并[d]咪唑-1-腈的SAR研究

哌啶环在药物结构优化中的应用

1. 哌啶环增加药物的水溶性^[4]

除了作为药物药效团的一部分，哌啶类药物还被用于提高药物的水溶性。

由于哌啶本身的pKa为11.22,n -烷基化哌啶的pKa约为9.5。安装哌啶环已被常规用于提高药物的水溶性。例如，4-氨基喹唑啉46是一种有效的激酶插入域受体(KDR)抑制剂，但溶解性(0.7μM)差。在侧链上安装了一个基本的哌啶环来取代三唑，这使得47在pH7.4(生理酸度)时的溶解度(330μM)提高了500倍。

图10 KDR抑制剂改良

2. 哌啶环解决耐药性问题^[5]

Pgp(通透性糖蛋白)是最常见的药物外排转运蛋白，常在肿瘤细胞中过度表达，是导致多药耐药的原因之一。半数已上市的药物是Pgp底物。解决Pgp问题的策略之一是改善药物的log P以减少渗透进脂质双分子层，而药物正是进入脂质双分子层才能与Pgp结合。四环化合物48是一种因作为Pgp底物而导致细胞毒性耐药性的化疗药物。48的曼尼希反应得到了改良的3-氨基甲基哌啶衍生物49。这一结构的变化使得该哌啶化合物具有了针对肿瘤细胞的活性。这很有可能是含有双环哌啶的49的空间位阻最小化了相邻苯酚的供氢键电位。

参考文献：

[1] J. Med. Chem. 2014, 57, 10257−10274

[2] 科睿唯安integrity数据库

[3] European Journal of Medicinal Chemistry, 2018,vol. 157, p. 480 – 502

[4] J. Med. Chem. 2002, 45, 1300–1312.

[5] Bioorg. Med. Chem. 2005, 13,2285–2291