Nature：困惑了长达几十年的线粒体谜团被解开了

宾夕法尼亚大学医学院的研究人员解开了一个几十年来的谜团，这个谜团围绕着一种为细胞发电厂提供燃料的关键分子，可以用来寻找治疗严重疾病（神经退行性疾病、癌症等）的新方法。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院生理学系和其他机构的研究人员在今天发表在《Nature》杂志上的一项新研究报告中发现，SLC25A51基因决定了细胞代谢中的一种基本辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD ）的转运，在线粒体中，营养物质的能量转化为细胞的化学能。低水平的NAD 是衰老的标志，与包括肌营养不良和心力衰竭在内的疾病有关。

“我们早就知道NAD 在线粒体中起着关键作用，但它是如何到达线粒体？这个问题一直没有得到答案，”该研究的合著者、生理学副教授、宾夕法尼亚大学糖尿病、肥胖和新陈代谢研究所的成员Joseph A. Baur博士说。“这一发现开辟了一个全新的研究领域，我们可以在亚细胞水平上实际操纵——选择性地消耗或添加——NAD ，现在我们已经知道了NAD 是如何运输的。”

德克萨斯大学奥斯汀分校分子生物学系助理教授Xiaolu Ang Cambronne博士是本文的联合通讯作者。

这一发现终结了NAD 怎么进入线粒体基质的一个长期未知的问题。一些一直在假说包括哺乳动物线粒体不能运输NAD ，而是完全依赖于细胞器内NAD 的合成，但在2018年，Baur的实验室在eLife研究报告中称，实际上是一种转运体导致了NAD 转运。

从那时起，研究小组开始寻找哺乳动物线粒体NAD 转运体的遗传特性，目标包括SLC25A51在内的多个基因，这些基因被预测为转运体，但其功能仍然未知。SLC25A家族成员编码线粒体定位蛋白，携带物质穿过线粒体膜。

“在我们的方法中，我们把重点放在那些被确定对细胞生存至关重要的基因上。NAD 是维持线粒体介导的能量产生所必需的基本分子。我们预测线粒体NAD 转运的丢失会破坏氧化磷酸化，并可能降低细胞存活率。

在实验中，研究人员从人类细胞中分离出线粒体，并在敲除SLC25A51或过度表达后测量其NAD 水平。利用线粒体靶向的NAD 生物传感器，他们发现基因表达水平的变化特别控制线粒体NAD 水平。

“我们观察到，SLC25A51表达的缺失显著改变了线粒体消耗氧气、生成ATP以及将NAD 运输到基质中的能力。此外，在Cambronne实验室的合作下，我们证明SLC25A51在缺乏内源性线粒体NAD 转运体的酵母中的表达恢复了NAD 线粒体转运，”Luongo说。

NAD 水平可用于各种疾病治疗；然而，它更像是一种包罗万象的方法，即细胞所有部位的NAD 水平都会增加或降低，这就有可能导致基因表达或其他类型代谢的意外改变。这项研究首次公开发表了NAD 在线粒体（而不是细胞其他部位）的转运。

控制NAD 的水平，从而控制线粒体的代谢过程，对疾病新疗法的研究和开发具有重要意义。激活转运机制可能会使细胞倾向于呼吸状态来产生能量，而不是糖酵解。例如，不同类型的癌症严重依赖糖酵解，因此创造一个不利于新陈代谢的环境可能是一种策略。心脏需要大量线粒体产生的能量来不断地向周围组织供血。导致心力衰竭的一个主要因素是线粒体功能障碍，因此针对线粒体运输NAD 的能力可以改善衰竭心脏的心功能。至于运动，转向更氧化的新陈代谢可以提高耐力。

这项研究尚处于早期阶段，但以线粒体NAD 和该基因为中心的新研究已经打开了大门。接下来，研究人员将研究NAD 转运的生理功能，以及如何调节这一机制，以及除了减少或增加基因表达外，如何打开和关闭转运。

Baur说：“很多人都在寻找特异性改变线粒体NAD 库的方法，我们将看到这种基因在多种系统中的靶向性。线粒体的潜在功能将有助于我们更好地理解其治疗功能。”