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近年来，生命科技取得了一系列重大突破，“衰老和寿命干预”领域更是得到了充足的发展，对人类科技发展、社会进步和经济增长产生极其重要而深远的影响。临近2019年岁尾，本文收集了从2019年初到目前，哈佛大学、麻省理工学院、华盛顿大学、日本庆应大学、日本广岛大学、美国贝勒医学院等研究机构发表在全球《自然》《科学》《细胞》《衰老》等国际顶级学术期刊的有关“衰老和寿命干预”最新研究成果。 值得一提的是，在本文集萃的15篇论文中，关于NMN逆转衰老的核心机制、人体临床试验共达5篇，由此可见，NMN在2019年学术界研究中依然火热，堪称“衰老和寿命干预”研究追逐的热点。 1.《Nature》150周年特刊： 特意推出“衰老和寿命干预”研究专 《自然》杂志综述文章历来关注的均为目前最重磅的研究领域，最新出版的《自然》150周年特刊综述特意推出“衰老和寿命干预”研究专题。 该特刊阐述了从1939年以来科学家们在“衰老和寿命干预”领域的一系列深入研究成果，科学家们逐渐认识到：衰老不是一种自然现象，而是一种与年龄相关的慢性疾病，并且将衰老归结到一个全新的专业领域。许多决定衰老速度的分子和生物化学机制也正在被科研机构研究，越来越多寿命遗传学和疾病模型的研究人员参与到“衰老和寿命干预”课题组当中。 特刊中，NMN被证实在动物模型中显示出针对老龄化相关的改善作用，并已经有量产的NMN产品正在销售。 2.《Nature metabolism》： NMN能显著调节NAD +代谢 1月7日，华盛顿大学医学院在《自然》子刊《自然·代谢》中发表论文证明：通过一种名为Slc12a8的转运蛋白，让服用了NMN的26个月大老年小鼠（相当于人类年龄的70岁）体内NAD+含量水平增加至接近于3个月大（相当于人类年龄的12岁）年轻小鼠体内的含量水平，使老年小鼠体内的细胞能量有所增强。 论文显示，Slc12a8基因编码特定的NMN转运蛋白，在小鼠小肠中被NAD +高度表达和调控。Slc12a8组合式消除了NMN在体内和体外的摄取。研究人员进一步发现Slc12a8特异性转运NMN，但不转运烟酰胺核糖，并且NMN转运取决于钠离子的存在。Slc12a8缺乏症会显着降低空肠和回肠中NAD +的水平，这与双标记同位素NMN追踪到的NMN摄取减少有关。最后观察到Slc12a8在老年小鼠回肠中的表达上调，这有助于维持回肠NAD +的水平。实验表明NMN转运蛋白在调节肠道NAD +代谢中起关键作用。 为了进一步评估Slc12a8在体内的NMN转运功能，科研人员首先通过口服管携带萤火虫荧光素酶（fLuc）短发夹RNA的慢病毒来敲除小肠Slc12a8，该小肠是Slc12a8表达水平最高的组织之一，将（shRNA）或Slc12a8 shRNA发送给年轻的野生型小鼠。SLC12A8蛋白水平通过〜60％在小鼠接收回肠空肠和〜50％降低SLC12A8在肠道的shRNA表达慢病毒与小鼠接收相比FLUC shRNA的表达慢病毒（图a中）。当对那些小鼠口服施用NMN（每公斤体重500 mg）时，对照小鼠的血浆NMN水平在5分钟时显着增加，而Slc12a8 -KD小鼠则完全没有升高（图b）。相反，与对照小鼠相比，Slc12a8 -KD小鼠的血浆烟酰胺水平倾向于更高（图c），这可能是因为在Slc12a8 -KD小鼠中较高水平的NMN降解为烟酰胺。与对照小鼠相比，Slc12a8 -KD小鼠的空肠中NAD +水平显着降低（图d）。回肠中有少量NAD +在Slc12a8 -KD小鼠中降低（没有达到统计学显着性）（图d）。这些结果表明，小肠中的Slc12a8对于将NMN从肠道转运到循环系统，影响小肠中NAD +的水平以及体内全身NMN的供应很重要。 3.《Nature metabolism》： 基因编辑技术能够抑制小鼠衰老 年龄增长会增加很多疾病发生的风险，例如心脏病、癌症和阿尔兹海默症。所以，科学家们一直在试图找到延缓衰老的方法。2月18日，《Nature Medicine》期刊上发表一篇最新文章，揭示了一种新的基因疗法或有助于延缓衰老。 https:///10.1038/s41591-019-0343-4 来自Salk研究所的科学家们利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，成功抑制了患有Hutchinson-Gilford早衰综合征的小鼠的快速衰老。 “衰老是一个复杂的过程，细胞会在这一过程中失去功能。所以，我们需要找到驱动衰老的关键分子。”文章作者、Salk研究所基因表达实验室教授Juan Carlos Izpisua Belmonte表示，“早衰是一种研究衰老的理想模式，因为它允许我们设计干预措施，并对其改进、验证。” 研究团队利用腺相关病毒（AAV，插入有两种合成的引导RNAs和报告基因）将CRISPR/Cas9系统传递早衰小鼠模型的细胞中。引导RNA将牵引Cas9蛋白靶向特定的DNA，并进行剪切，使得核纤层蛋白A和progerin失去功能，但是并不会破坏核纤层蛋白C。报告基因负责帮助研究人员追踪被AAV感染的组织。 治疗2个月后，患病小鼠变得更强壮、更活跃，它们的心血管健康得到了改善，主要表现为主动脉血管退化减弱、心率遗传缓慢发作延迟（这是早衰和老年人常出现的两个问题）。 两只相同年龄的早衰小鼠，左侧小鼠接受治疗（更大、更健康），右侧小鼠未接受基因治疗。（图片来源：Salk Institute） 总体而言，使用CRISPR/Cas9技术靶向核纤层蛋白A和progerin，可以显著改善早衰小鼠的生理健康和寿命。治疗后的小鼠表现出与正常小鼠相似的活动水平，并且它们的寿命大约增加了25％。 4.广岛大学人体临床试验报告： 口服NMN能够提升长寿蛋白Sirtuins的表达 2月19日，日本广岛大学生物药与健康研究生院进行的“长期（24周）口服NAD+前体NMN对人体的影响”临床试验中期报告率先公布。该报告显示：人体口服NMN胶囊后，长寿蛋白Sirtuins家族的表达有所增加。 “由Sirtuins蛋白的表达增加，可以推测得出：各种年老性疾病（如老年人常见病、癌症和痴呆）都是可以被治疗改善或者完全康复的。”广岛大学负责人表示，“为了进一步开展NMN的研究，未来的临床研究成果将会向NMN的研究机构和其他临床研究机构公布，以进一步确认NMN的在逆转衰老上的积极作用。” 5.《Cell Metabolism》： NMN可以维持端粒长度和改善端粒紊乱症状 3月28日，美国贝勒医学院Hisayuki Amano的研究团队在端粒研究上取得突破，他们发现了端粒和sirtuins的关系，并且NMN可以维持端粒长度，该成果发表在《Cell Metabolism》。 Hisayuki Amano研究发现：“端粒功能紊乱（缩短）以p53依赖性方式下调肝脏中的sirtuins，而P53通过转录和转录后机制来抑制Sirtuins；端粒的功能障碍和辅酶I下降有关。” 更为重要的发现是：NMN可以稳定端粒并改善端粒紊乱症状。研究人员给实验小鼠先连续给予NMN 2周，然后注射纤维化诱导剂CCl4（共注射12次，每周2次，让其端粒紊乱），同时继续给予NMN，连续6周。研究发现：服用NMN的小鼠端粒长度显著长于对照组。 服用NMN的C和D组端粒长度显著高于对照组 6.《Cell Reports》： 利用细胞培养系统区分“年轻”和“衰老” 4月9日，瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员开发出一种新的方法来鉴定能够防止衰老的化合物。该方法基于一种测定培养的人类细胞年龄的新方法，研究结果发表在《Cell Reports》杂志上。通过这种方法，研究人员发现了一组候选物质，他们预测这些物质可以使人体细胞恢复活力，延长寿命。 DOI：10.1016 / j.celrep.2019.03.044 领导这项研究的生物科学和营养学系研究员Christian Riedel说：“使用我们的方法，细胞培养系统可以用来观察不同的物质如何影响细胞的生物年龄。” 研究表明：人类细胞的转录组可以用来预测细胞来源的人的年龄。转录组代表特定细胞或组织在特定时间内存在的所有RNA的信息。这是一种解释细胞信息的新方法。 通过机器学习方法，研究人员建立了所谓的分类器，可以将转录组与“年轻”捐赠者和“年老”捐赠者区分开来。 研究策略和基于转录组的年龄分类器的生成 这些分类器分析了超过1300种物质诱导的人细胞转录组的变化。通过这种方式，研究人员希望识别出能够将人类转录组转移到“更年轻”年龄的物质。该方法确定了几种候选物质，其中既有已知可以延长不同生物体寿命的物质，也有新的候选物质。 |
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