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转载：芝加哥大学北京中心 普林斯顿大学的 Jessica Metcalf 最近告诉我一个关于免疫学的笑话。一位免疫学家和一位心脏病专家被绑架了。绑匪威胁要射杀他们中的一个，并承诺放过那个他们中对人类有更大贡献的人。心脏病专家说：“我已经找到了拯救数百万生命的药物。”绑匪们被打动了，转向问免疫学家。“你做了什么？”免疫学家说：“问题是，免疫系统是非常复杂的...” 心脏科专家说：“现在就直接给我一枪吧。” 问题是，免疫系统是非常复杂的。可以说是除大脑之外人体最复杂的部分，它是一个极其复杂的细胞和分子网络，保护我们免受危险病毒和其他微生物的侵害。这些组成部分相互召唤、增强、混合、镇静和转化。想象一下一千台鲁布·戈德堡机械，其中一些正拼命把东西砸成碎片，这些组成部分还被贴上了一串这样：CD8 , IL -1β, IFN -γ，像高度安全的密码一样的标签。免疫学甚至让那些不是免疫学家的生物学教授们也感到十分困惑。 甚至连免疫这个词也会造成混乱。当免疫学家使用这个词时，他们仅仅指的是免疫系统对病原体做出了反应，比如产生抗体或聚集防御细胞。而当其他人使用这个词时，他们的意思是（并希望）他们能被保护不受感染，即他们是有免疫力的。但恼人的是，免疫反应并不一定能提供这种通俗意义上的免疫力。这一切都取决于这些抗体和细胞的有效性、数量和持久性。 那么免疫力通常就是一个度的问题，而不是绝对的。这也是新冠疫情大流行中许多最大问题的核心所在。为什么有些人病得很重，有些人却没有？感染者能否再次被同一种病毒感染？在接下来的几个月和几年里，这场大流行病将如何发展？疫苗接种是否会有效？ 要回答这些问题，我们必须首先了解免疫系统对新型冠状病毒的反应。不幸的是免疫系统是非常复杂的。它的工作原理，大致是这样的。 总共包括三个阶段，第一个阶段包括检测威胁，请求支援，并发起反击。当病毒飘进你的呼吸道并渗透到细胞中时，这个过程就已经开始了。 当细胞感受到常见于病原体而非人类的分子时，它们会产生名为细胞因子的蛋白质。有些细胞因子的作用就像警报器一样，召唤并激活各种白细胞小队，对入侵的病毒进行镇压，吞噬和消化它们，用破坏性的化学物质轰击它们，并释放出更多的细胞因子。有些细胞因子还能直接阻止病毒的繁殖（也就是所谓的干扰素）。这些攻击性的行为会引发炎症。发红、发热、肿胀、酸痛，这些都是免疫系统正常工作的迹象。 这第一阶段反应是所谓先天免疫系统的一部分。它是快速的，在病毒入侵后几分钟内就发生了。它是古老的，使用的成分是大多数动物共有的。 它是通用的，在每个人身上几乎都有相同的作用。而且它的作用范围很广，对任何看起来非人类和危险的东西都会大发雷霆，并不太在意具体是哪种病原体在作祟。先天免疫系统在精确性上的不足，在速度上得到了弥补。它的工作是尽快消灭感染。如果无法完成这点，它也为免疫反应的第二阶段：请专家上场，争取了时间。 在呼吸道的所有战斗中，信使细胞会抓取病毒的小碎片并带到淋巴结，在那里，专业的白细胞-T细胞正在等待。T细胞是选择性和预先编制的防御者，每个的构造都有些许不同，而且是现成的，专门为了攻击可能存在的几十亿种病原体。对于任何一种新的病毒，你可能都有一个T细胞在理论上可以对抗它，你的身体要做的只是找到并调动该细胞。把淋巴结想象成满是老练T细胞雇佣兵的酒吧，每一位都只有一种准备击杀的目标类型。信使细胞带着一张粗糙的照片闯进来，依次给每个佣兵看，问道：“这是你要找的家伙吗？”找到匹配的人之后，相关的佣兵就会武装起来并将自己克隆成一整个营，准备进发。 有些T细胞是杀手，可以摧毁病毒藏身的呼吸道细胞。其他T细胞是帮手，它们能增强其他部分的免疫系统。其中，这些帮手T细胞会激活产生抗体的B细胞，抗体小分子可以通过搅乱病毒用来吸附宿主的结构来中和病毒使之失效。粗略地讲（这一点在后面会很重要）抗体会把漂浮在我们细胞外的病毒清理掉，而T细胞则会杀死已经进入细胞内的病毒。T细胞负责爆破，抗体负责清理。 T细胞和抗体都是适应性免疫系统的一部分。这个部分要比先天部分更精确，但速度要慢得多。找到并激活正确的细胞需要几天的时间。但它是持久的，不像先天免疫系统，适应性免疫系统拥有记忆力。 病毒被清除后，大部分被调动的T细胞和B细胞部队就会停止活动并死亡。但有一小部分仍会保留。今年新冠病毒战争的老兵会埋伏在你的器官内，在你的血液中巡逻。这是免疫反应的第三个也是最后一个阶段：储备一些专家以备不时之需，如果同样的病毒再次来袭，这些 “记忆细胞”就能迅速行动起来，启动免疫系统的适应性分支，而不会像往常那样耽误几天的时间。 基于免疫系统的一般知识以及它对其他呼吸道病毒的反应，这也是当新型冠状病毒进入人体时应该发生的事情。可实际上发生了什么呢？嗯...“问题是，免疫系统是非常复杂的...” 拉霍亚免疫学研究所的 Shane Crotty表示，在一般情况下免疫系统对新冠病毒的反应是“如果你告诉我有一个新的呼吸道感染，我会期待点什么”。先天性免疫系统首先开启，而适应性免疫系统也会紧随其后。在多项研究中，大多数感染者都会发展出合理水平的冠状病毒特异性T细胞和抗体。“没有大的‘惊喜’是底线，”芝加哥大学的流行病学家Sarah Cobey说。 不过，“任何能让人生病的病毒都必须至少有一个躲避免疫系统的好招数，”Crotty 说。新的冠状病毒似乎依靠早期的隐身术，以某种方式延迟了先天免疫系统的启动，并抑制最初阻止病毒复制的干扰素的产生。耶鲁大学的免疫学家Akiko Iwasaki说：“我相信这种延迟就是决定结果好坏的关键。”它创造了一个短暂的窗口期，在警钟敲响之前，病毒可以在不被察觉的情况下进行复制。这些延迟会层层递进。如果先天免疫反应缓慢，适应性免疫也会滞后。 许多受感染的人在经历几周的恶劣症状后仍能清除病毒。也有人没有，也许是他们最初吸入了大量的病毒，也许他们的先天免疫系统已经因年老或慢性疾病而减弱。在某些情况下，适应性免疫系统也表现不佳。T细胞被调用，但在病毒被彻底消灭之前，它们的水平就已经逐渐减弱，“几乎造成免疫抑制状态”Iwasaki说。这种双重失败可能会让病毒转移向身体更深处，向脆弱的肺部细胞转移，并向其他器官转移，包括肾脏、血管、胃肠道和神经系统。免疫系统无法限制它，但也不会停止尝试。而这本身也是一个问题。 免疫反应本质上是暴力的。细胞被破坏，有害的化学物质被释放出来。理想情况下，这种暴力是有针对性的，是被限制的，正如Metcalf所说，“免疫系统的一半作用是关闭其另一半。”但如果任由感染肆意妄为，免疫系统可能也会在其长期猛烈控制病毒的尝试中对人体造成大量的附加伤害。 这显然就是新冠肺炎严重病例中发生的情况。“如果你不能足够迅速地清除病毒，你很容易受到病毒和免疫系统的双重伤害，”哥伦比亚大学的微生物学家Donna Farber说。许多人即使他们在重症监护病房最终击败了病毒，但似乎却屈服于了自己的免疫细胞。其他人在出院后很长一段时间依然饱受持久的肺部和心脏问题的影响。这种免疫过度反应也会发生在流感的极端案例中，但它们在新冠肺炎中造成的伤害更大。 还有更糟糕的是，通常情况下免疫系统会调动不同的细胞和分子来对抗三大类病原体：入侵细胞的病毒和微生物、细胞外的细菌和真菌、以及寄生虫。在病毒感染期间，应该只有第一个程序被激活。但Iwasaki的团队最近表明，在严重的新冠病例中，这三个程序都会激活。“似乎是完全随机的，”她说。在最糟糕的情况下，“免疫系统看起来很困惑，甚至不知道它应该制造什么。” 还没有人知道为什么会发生这种情况，而且只发生在一些人身上。八个月的大流行，各种新冠肺炎经验仍然是一个令人恼火的谜。例如，目前仍不清楚为什么有那么多长期症状患者持续了几个月的衰弱症状。他们中的许多人从未住院，因此在目前测量抗体和T细胞反应的研究中没有体现出来。西奈山的David Putrino告诉我，他调查了700名长期症状患者，有三分之一的人抗体检测呈阴性，尽管他们的症状与新冠肺炎一致。目前还不清楚他们的免疫系统在面对冠状病毒时是否会有什么不同的表现。 我们应该期待这样的疑问会越来越多。免疫系统对病毒的反应本来是生物学问题，但我们实际看到的一系列反应也受到政治的影响。错误的决定意味着会有更多的病例，意味着更多免疫反应的可能性，也意味着更高的罕见事件的发生率。换句话说，疫情越严重，它就会变得越奇怪。 一些方式提供了更容易的可能解释。西奈山伊坎医学院的Florian Krammer说：“孩子们的先天免疫系统非常容易触发，”这可能就解释了为什么他们很少遭受严重感染。老年人就没那么幸运了。他们也有较小的常备T细胞库可供汲取，就像前面比喻中的雇佣兵酒吧，但里面几乎没什么人。“适应性反应需要更长的时间才能调动起来，”Farber说。 也有初步的征兆显示一些人可能预先就对新型冠状病毒有一定程度的免疫力。位于美国、德国、荷兰和新加坡的四个独立科学家小组发现，从未接触过新冠病毒的人中，有20%到50%的人仍然有大量的T细胞可以识别新冠病毒。这些“交叉反应”的细胞很可能是他们被其他相关的冠状病毒感染时出现的，包括导致三分之一普通感冒的四种温和的冠状病毒，以及许多能感染其他动物的冠状病毒。 但Farber提醒说，拥有这些交叉反应的T细胞“绝对不会提供任何关于保护的信息”。虽然直观的认为可能他们会有保护作用，但免疫学是无法靠直觉理解的，那些T细胞可能什么都不做，也有很小的可能人们会因此得上更严重的疾病。如果不招募大量志愿者，检查他们的T细胞水平，并长期跟踪他们看看谁被感染，感染的程度如何，我们无法确定。 即使交叉反应细胞是有益的，请记住，T细胞的作用是摧毁受感染的细胞。因此，它们从一开始就不太可能阻止人们受到感染，但可能会减轻这些感染的严重程度。撇开政治因素不谈，这是否有助于解释为什么一些国家应对新冠肺炎比其他国家更轻松？它是否可以解释为什么有些人只有轻微的症状？“你可以很快很疯狂地进行猜测，”共同领导交叉反应细胞研究之一的Crotty说。“很多人都抓住了这一点，并说它可以解释一切。是的，它也许可以，又或者它什么也解释不了。这是一个非常令人沮丧的情况。” “我希望事实不是这样，“他补充道，“但免疫系统真的很复杂。” 最紧迫的疑问是你被感染后会发生什么，以及你是否会被再次感染。至关重要的是，研究人员仍然不知道剩余的抗体、T细胞和记忆细胞可能对人体提供多少保护，甚至不知道如何去衡量。 7月，一个英国研究团队发布的一项研究显示，许多新冠肺炎患者在几个月后的冠状病毒抗体水平严重降低。早先在6月中国发表的一项研究也发现了类似的结果。两者都产生了一连串的头条新闻，引发了人们对可能会反复感染的担忧，或者甚至开始担心疫苗的作用，但其实许多中和病毒的抗体都无法提供长期保护。我采访过的许多免疫学家并不太担心，因为...免疫系统真的很复杂。 首先，抗体水平下降是预料之中的。在感染期间，抗体由两组不同的B细胞产生。第一组是快速而短命的，在死亡之前迅速释放出巨大的抗体海啸。第二组是缓慢但持续的，产生的抗体较温和，不断冲刷身体。从第一组过渡到第二组本就意味着抗体水平通常会在感染过程中下降。“这没什么可怕的，”Krammer说。 斯坦福大学的Taia Wang则不那么乐观。她告诉我，包括即将进行在内的几项研究一致显示，许多人似乎在几个月后就失去了中和抗体。“如果六个月前猜测，我认为它们会持续更长时间，”她说。 但 “事实上，没有可测量的抗体并不意味着你没有免疫力，”Iwasaki 说。即使抗体消失，T细胞也可以继续提供适应性免疫力。只要记忆B细胞持续存在，就可以迅速补充抗体水平，即使目前的存量很低。而且，最关键的是，我们仍然不知道你需要多少中和抗体才能免受新冠肺炎的伤害。 Wang对此表示赞同。“人们普遍认为抗体的数量才是最重要的，但事实比这更复杂”她说。“抗体的质量同样重要。”质量可能由抗体粘附病毒的位置，或者它们的粘附程度来决定。事实上，许多从新冠肺炎中恢复的人总体上中和抗体的水平很低，但其中一些人的中和效果非常好。“数量更容易测量，”Wang补充道。“而有更多的方法来描述质量，但我们不知道哪些是相关的。”对于T细胞来说，这个问题更加严重，它比抗体更难分离和分析。 这些不确定因素使得对大型谨慎疫苗试验的需求更加迫切。现在很难知道早期试验中有希望的迹象是否会在实践中带来实质性的保护。科学家们正试图通过研究大量自然感染或参加疫苗试验的人群，找出衡量对新冠肺炎免疫力的方法。研究人员将反复测量和分析志愿者的抗体和T细胞水平，注意他们中是否有人被再次感染。Krammer预计，结果需要几个月的时间甚至到今年年底才能知道。“没有办法加快这个速度，”他说。因为...嗯，你懂的。 与此同时，传闻报告有所谓的再感染事件，有人第二次感染新冠病毒，有人康复几个月后再次测出阳性反应。这种情况很令人担忧，但却很难解释。病毒RNA，诊断检测的遗传物质可以停留很长时间，人们在清除病毒后几个月后依然可以被测试呈阳性。如果这样的人感染了流感并去看医生，再次接受冠状病毒测试并得到一个阳性结果，很可能被误认为是再感染的情况。“再次感染很难被证明，除非两次测试都对病毒的基因进行测序”，Iwasaki说。“没有人有这样的数据，这也是不现实的。” 对于某些疾病，如水痘、麻疹，免疫力会持续一生时间，但对于其他许多疾病来说，免疫力最终会消失。随着大流行的持续，我们总该面对几个已经战胜新冠病毒的人必须要再次战胜它的病例。到目前为止，再感染仍然是零星事件，这也表明“它的发生率非常低，如果存在的话，”Cobey说。但请记住，对于大型的流行病，当有近500万个确诊病例时，发生概率只有0.1%的事情仍然会影响5000人。 如果人们经受第二次新冠病毒的折磨，结果又很难预料。对于一些疾病，如登革热，对一次感染的抗体反应会反常地使下一次感染更加严重。到目前为止，还没有证据表明新冠病毒会发生这种情况，Krammer预计任何再感染都会比第一次感染更温和。这是因为冠状病毒具有较长的潜伏时间，感染和产生症状之间的较宽的窗口期，像是流感。这可以为记忆细胞提供更多的时间来调动抗体和T细胞的力量。“即使未来有一些免疫力的降低，也不是说我们要再重新经历一次，”Cobey说。 免疫力能持续多久将决定我们未来与病毒的关系。对于严重的冠状病毒，如MERS和SARS，它持续了至少几年时间。对于引起普通感冒的较温和的冠状病毒，它在一年内就会消失。我们有理由猜测，对新冠病毒免疫力的持续时间就在这些极端范围内，而且会有很多不同，就像关于这种病毒的其他一切一样。“每个人都想知道，”来自杜克-新加坡国立大学医学院的Nina Le Bert说。“但我们没有答案。” 大多数人仍然没有被第一次感染，更不用说第二次了。面对疫情大流行的未来，眼前的不确定性“并不来自于免疫反应，而是来自于颁布的政策，以及人们是否会保持距离或戴上口罩，”Cobey说 。但对于明年及以后，建模研究已经表明，免疫系统对病毒以及未来疫苗反应的精确细节将从根本上影响我们的生活。该病毒可能会导致年度爆发。它可能会席卷全球，直到有足够多的人接种疫苗或被感染，然后才消失。它也可能会沉寂多年，然后突然反弹。所有这些情况都是可能的，但随着我们对免疫系统的了解更多，可能性的范围就会越来越小。 免疫系统可能复杂得令人烦恼，但它的高效和高适应性也是我们的社会可以学习的。它提前做好准备，并从过去的经验中吸取教训。它有许多冗余，以防任何一种防御失失。它行动迅速，但也有制衡措施，以防止过度反应。而且主要是，它是有效的。尽管众多的传染威胁不断围绕着我们，但绝大多数人在大部分时间里都没被疾病困扰。 “这是一个复杂的系统，'Iwasaki说。“但我觉得它很美。” |
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