|
2014年美国内分泌学会临床指南 肢端肥大症 CK译文(全文版本) Chen Kang 2018.09 续： 第五部分 药物治疗 5.0 药物治疗 5.0 Medical therapy5.1 我们推荐手术后仍有持续性疾病的患者进行药物治疗。 （1 |⊕⊕⊕⊕） 5.1 We recommend medical therapy in a patient with persistent disease following surgery. (1|⊕⊕⊕⊕) 5.2 对于有严重疾病的患者（即中度至重度体征和GH过量症状且无局部占位效应者），我们建议使用SRL或培维索孟作为起始辅助药物治疗。 （2 |⊕⊕○○） 5.2 In a patient with significant disease (ie, with moderate-to-severe signs and symptoms of GH excess and without local mass effects), we suggest use of either a SRL or pegvisomant as the initial adjuvant medical therapy. (2|⊕⊕○○) 5.3 对于血清IGF-1仅有轻度升高且GH过量的轻微体征和症状的患者，我们建议应用多巴胺激动剂（通常为卡麦角林）进行初始辅助药物治疗试验。 （2 |⊕⊕○○） 5.3 In a patient with only modest elevations of serum IGF-1 and mild signs and symptoms of GH excess, we suggest a trial of a dopamine agonist, usually cabergoline, as the initial adjuvant medical therapy. (2|⊕⊕○○) 证据 如果手术后的生化和临床评估显示持续性疾病，则需要辅助治疗。起始药物治疗是用于控制疾病。 生长抑素受体配体（SRLs） 有两种同样有效的长效制剂：
这些通常每月一次。 兰瑞肽depot/autogel可以自我注射或伙伴注射。批准的奥曲肽LAR起始剂量为每月20mg，每3-6个月滴定剂量，可依据情况降至10mg/月或增加至40mg/月。对于兰瑞肽自体凝胶/长效制剂，批准的起始剂量为90mg/月，剂量滴定后可低至60mg/月或高至120mg/月。兰瑞肽自身凝胶/长效制剂120mg剂量可以以长达8周的间隔给药，这取决于患者的生化反应。速效的sc octreotide（奥曲肽）亦可用。治疗的有效性基于血清IGF-1和GH的检测，其检测时机应在12周后的下一剂量治疗之前。在用SRLs治疗期间葡萄糖抑制的GH值的效用尚不清楚，可能没有帮助。 SRL反应性的决定因素 组织SST2表达与SRL反应性相关，但对肿瘤组织进行SST评估不是常规。肿瘤越小和基线GH和IGF-1水平月底是反应性好的重要预测因子。根据病理分析，致密颗粒肿瘤比更常见的稀疏颗粒状腺瘤更具有SRL响应性。 T2加权低信号肿瘤MRI图像与密集的肿瘤粒度相关，预示着有利的SRL反应。此外，我们不建议进行生长抑素受体闪烁扫描或对sc奥曲肽注射剂的急性GH反应作为SRL反应的决定因素，因为它们不是常规有用的。 对SRL的治疗反应 SRL常常可以使关节痛、多汗症、软组织肿胀和头痛得到改善。 SRL可直接缓解头痛，这一效果是并非通过GH抑制和减少肿瘤大小减少的直接机制缓发挥作用。在单纯药物治疗和术后患者中，由SRL实现的IGF-1正常化率约为17-35％。最近对英国肢端肥大症数据库的分析显示了类似的数字。之前的研究所获得的高生化控制率，主要是因为患者异质性、方案时间长度的差异、以及预先选择GH反应性患者的纳入。在59％的患者中，SRL使肿瘤体积减少50％以上，肿瘤缩小通常与激素控制相关。 更高剂量的治疗可以提高疗效，并且有报道称奥曲肽LAR剂量高达60mg/月和兰瑞肽自动凝胶高达180mg/月时疗效可提高。对于低剂量SRL疗法反应良好的患者，治疗间隔可考虑延长。 副作用 腹部痉挛、胃肠胀气和腹泻是常见的，并且通常随着治疗持续而减轻。副作用还包括偶尔的局部皮肤刺激和注射部位的疼痛。不太常见的副作用是可逆性脱发和脱发（少见）。因为SRL可以抑制胰岛素和胰高血糖素以及GH分泌，所以葡萄糖控制通常会改善但少数情况会恶化。 5.4 对于使用SRLs的患者，我们不建议进行常规腹部超声筛查胆石症（2 |⊕⊕○○）。如果患者有胆石症的体征和症状，应该进行超声检查。 （2 |⊕⊕○○） 5.4 We suggest against routine abdominal ultrasound to monitor for gallstone disease in a patient receiving a SRL (2|⊕⊕○○). Ultrasound should be performed if the patient has signs and symptoms of gallstone disease. (2|⊕⊕○○) 证据 大约25％的受试者出现胆囊结石和胆泥，通常无症状。在最近的一项研究中，只有4％的患有胆结石疾病的患者有胆汁淤积的生化证据。鉴于症状性胆囊疾病的发生较罕见，不需要用胆囊超声监测。 SRL停止后可能出现胆囊阻塞的症状。 备注 帕瑞肽是一种新型SRL，其增强了对更多SST的结合，并且已经显示在3期试验中35％的患者使IGF-1正常化。除了与奥曲肽和兰瑞肽相似的副作用外，帕瑞肽还与57％的患者高血糖相关。最近还开发了奥曲肽口服制剂，并在健康志愿者中进行了测试。正在进行试验以评估口服奥曲肽在肢端肥大症中的疗效。 培维索孟 培维索孟是一种人类GH受体拮抗剂，与内源性GH竞争结合其受体并阻断IGF-1的外周生成。拮抗剂不针对分泌GH的垂体瘤，因此在给药期间GH分泌过多持续存在。 培维索孟每天注射10、15或20mg皮下给药。在关键性试验中，每天接受最高40mg剂量，可使高达95％的患者实现IGF-1水平的剂量依赖性正常化。在最近发表的涉及1288名患者的监测研究中，63％的患者IGF-1获得控制。与对照试验环境相比，“现实生活”这些功效差异可能反映了顺应性挑战以及剂量滴定不足的潜在影响。最近的试验表明每周一次或两次给药的效果，尽管这主要用于培维索孟与SRL联合使用时（见第5.7节）。推荐IGF-1检测作为药物疗效的有效生物标志物。 GH水平不应作为培维索孟疗效的标志来衡量，因为GH分泌过多持续存在，并且培维索孟在目前GH检测中存在干扰。由于培维索孟对血糖控制具有良好的益处，当伴有肢端肥大症的合并糖尿病时，这种药物可能是有用的。 5.5 对于接受培维索孟治疗的患者，我们建议使用MRI进行连续的肿瘤大小监测评估。 （2 |⊕⊕○○） 5.5 We suggest serial imaging with MRI scan to evaluate tumor size in a patient receiving pegvisomant. (2|⊕⊕○○) 证据 接收培维索孟治疗的患者中，3-5％有肿瘤生长，但尚不清楚这是由于肿瘤的自然病史还是由于较低的IGF-1水平导致的负反馈减少。 由于培维索孟不具有肿瘤抑制作用，我们建议在治疗开始后6个月和12个月复查影像进行连续监测。 如果1年内没有尺寸变化，则建议每年复查影像。 在患有大肿瘤邻近视交叉和重要中心结构的患者中，我们建议考虑替换为肿瘤靶向的药物疗法。 副作用 据报道，2.2％的患者出现注射部位反应，包括局部不适、可逆性脂肪增生或脂肪萎缩。 5.6 我们建议在接受培维索孟治疗的患者中，前6个月每月检测肝功能，然后每6个月复查，如果转氨酶升高3倍以上，则考虑停用培维索孟。 （2 |⊕⊕○○） 5.6 We suggest monitoring liver function tests monthly for the first 6 months and then every 6 months in a patient receiving pegvisomant, with consideration of discontinuation of pegvisomant if the transaminases are greater than 3-fold elevated. (2|⊕⊕○○) 证据 在德国观察研究中，培维索孟给药与9％的患者中肝酶升高有关。 在最近一项涉及1178名华指南和的观察性研究中，30名（2.5％）患者的谷草转移酶或谷丙转移酶升高超过正常水平的三倍。 根据这些数据，如果肝功能指标大于正常上限3倍，应考虑停用培维索孟，并连续监测肝功能。 在一项研究中，存在具有UGT1A1 * 28基因型的Gilbert综合征可预测由培维索孟引起的肝毒性增加，而另一项研究不支持这一发现。 多巴胺激动剂 证据 一项荟萃分析显示，大约30％接受卡麦角林治疗的患者获得生化控制。卡麦角林最有可能用于GH和IGF-1水平轻度升高的患者，且伴有或不伴有高催乳素血症。尽管卡麦角林的初始治疗效果不错，但对卡麦角林的反应似乎随着时间的推移而降低。在一项研究中，只有21％的受试者在卡麦角林给药18个月后仍能得到控制。因此，认为卡麦角林具效果有限。副作用包括胃肠不适、鼻塞、疲劳、体位性低血压和头痛。高剂量的卡麦角林用于帕金森病患者会出现心脏瓣膜异常，但在大多数用常规剂量（≤2.0mg/周）治疗的催乳素瘤患者的研究中未观察到。用卡麦角林治疗中位时间为35个月的42例肢端肥大症患者的一项研究显示，进行性瓣膜异常的风险没有增加。 价值和偏好 关于卡麦角林患者心脏瓣膜监测频率尚无明确共识。为监测心脏瓣膜病，如果使用剂量> 2mg/周，则进行基线超声心动图然后，以连续方式进行监测可能是合理的，但根据现有文献，无法明确推荐。 联合治疗 联合药物治疗可以提高疗效，减少与个体药物相关的副作用，降低注射频率和总药物剂量，并且可能在长期治疗期间提供成本效益和改善依从性。 5.7 我们建议在对生长抑素类似物(SRLs)反应不充分的患者中加用培维索孟或卡麦角林。 （2 |⊕⊕○○） 5.7 We suggest addition of pegvisomant or cabergoline in a patient with inadequate response to an SRL. (2|⊕⊕○○) 证据 SRL+培维索孟 在对高剂量SRL治疗部分控制（GH / IGF-1不完全正常化）的患者的研究中，联合培维索孟，每周中位剂量为60mg（剂量范围为每周20-200 mg，每周一次或两次注射)，95％的患者使IGF-1正常化。生活质量和肿瘤大小控制可能得到改善。然而，有报告在27％的患者中使用SRL和培维索孟的联合治疗，可以出现短暂转氨酶升高的风险增加。 SRL+卡麦角林 在单独使用SRL治疗未正常化的患者中，联合卡麦角林和SRL可以使42-60％的患者IGF-1水平正常化，并且在21-71％的患者GH水平可控制<2.5μg/ L。这表明可以用卡麦角林联合SRL治疗，特别是如果GH/IGF-1水平轻度升高的患者。 培维索孟+卡麦角林 在一项24例肢端肥大症患者的前瞻性试验中，每天0.5毫克的卡麦角林可以使IGF-1正常化的比例为11％，而联合培维索孟（每日10毫克）可以使68％的患者IGF-1正常化，随后停用卡麦角林使疾病得到控制百分比降低至26％。在一项回顾性研究中，14例SRL治疗控制不佳、转换为培维索孟治疗10-30 mg / d，但IGF-1持续升高的患者，联合最终剂量为1.5±0.7mg/wk的卡麦角林使IGF-1降低18±27.2％，在28％的患者中使IGF-1正常化。这表明培维索孟和卡麦角林的组合可能对某些患者有用。 5.8 对于无法通过手术治愈、广泛存在海绵窦侵犯、没有交叉压迫或不能耐受手术的患者，我们建议使用SRLs作为主要治疗方法。 （2 |⊕⊕⊕○） 5.8 We suggest use of an SRL as primary therapy in a patient who cannot be cured by surgery, has extensive cavernous sinus invasion, does not have chiasmal compression, or is a poor surgical candidate. (2|⊕⊕⊕○) 证据 在患有大腺瘤和相关的鞍外延伸但没有肿块挤压占位效应的患者中，由于完全切除是不可行的，因此手术后经常需要辅助治疗。 有报告SRLs作为主要治疗方法可以使多达70％的患者得到生化控制相关，随后的一些报告表明生化疗效稍低。 在使用SRL后约59％的受试者中可以观察到肿瘤缩小50％并且与生化反应相关。 因此，SRL作为一线（primary）药物治疗可以用于有鞍外侵犯肿瘤的患者，例如海绵窦侵犯且不能通过外科手术切除的患者。 价值和偏好 对于手术病人或不愿接受手术的患者，我们建议进行一线（Primary）药物治疗。 经济考虑可能影响患者和医生的治疗选择。 CK认证规范 @CK医学科普 内分泌代谢病规范化诊治 @CK医学科普 |
|
|
CK医学科普
