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[B]散发性和遗传性甲状腺髓样癌的病因学 RET原癌基因位于染色体10q11.2上，编码酪氨酸激酶家族的单程跨膜受体。RET在来源于神经嵴、鳃弓和泌尿生殖系统的细胞中表达(11,12)。高桥(Takahashi)和他的同事在1985年发现了RET(REarranged during Transfection，转染过程中重排)癌基因(13)。在观察后不到十年内，发现几乎所有MEN2A、MEN2B和FMTC患者都有RET种系突变，约50%的散发性MTC有体细胞RET突变(14–19)。研究者最近发现，18%-80%缺乏体细胞RET突变的散发性甲状腺髓样癌可具有HRAS、KRAS或很少NRAS的体细胞突变(20%-22%)。随后对甲状腺髓样癌的外源性测序研究未检测到其他常见的基因突变(23)。 散发性甲状腺髓样癌中体细胞RET密码子M918T突变似乎预示着侵袭性临床进程和不良预后(24,25)。在最近对160例散发性MTC患者的研究中，体细胞RET密码子M918T突变的患病率因肿瘤大小而异:<1cm，53例患者中的6例(11.3%)；1–2cm，68名患者中的8名(11.8%)；2–3cm，22名患者中的7名(31.8%)；和>3cm，17名患者(26名)中的10名(58.8%)。这些数据提出了一个问题，即RET是单独作为散发性甲状腺髓样癌发生的启动者，还是其他基因在甲状腺髓样癌的发生中起着重要作用，随后RET作为肿瘤生长的驱动者而被激活。对这些发现的另一种解释是，M918T突变的肿瘤有很高的生长速度，当其较大时，更有可能被诊断出来。此外，这项研究的在技术方面的一个重要问题是突变检测的灵敏度只有30%。此外，微小癌中M918T突变的低患病率可能代表不同的实体，如原位癌；正是因为它不是由RET驱动的。 RET是一种显著的致癌基因，它不仅对散发性和遗传性甲状腺髓样癌的发生至关重要，对其他恶性和非恶性疾病也是如此。20%-30%的PTC患者染色体易位激活重组出现RET激活(27)。肺腺癌和慢性粒单核细胞白血病患者也会发生激活RET易位，但频率要低得多(28，29)。此外，遗传性和散发性先天性巨结肠患者的RET癌基因发生失活突变(30,31)。 在第七届MEN国际研讨会（ SeventhInternational Workshop on MEN）上，一群经验丰富的临床医生和基础科学家制定了第一套管理遗传性甲状腺髓样癌患者的指导方针(2)。随后，随着其他致癌RET突变及其相关表型的发现，原来的指南显然需要修改。最近，北美神经内分泌肿瘤协会、国家综合癌症网络和美国甲状腺协会(ATA)公布了散发性甲状腺髓样癌和遗传性甲状腺髓样癌患者的管理指南(3–5)。四个指南中的每一个都描述了遗传性甲状腺髓样癌中与特定RET突变相关的疾病表型，并根据特定RET突变推荐了早期甲状腺切除术的时间。其中三个小组使用美国癌症联合委员会(AJCC)的TNM名称，或I、II或III，或“高”、“更高”或“最高”等术语来表示MTC (2–4)的侵袭性逐渐增加。这种侵袭性是基于早期甲状腺髓样癌的进展，通常与转移性疾病有关。最初的ATA指南使用A、B、C、D等名称来定义与MTC侵袭性增加相关的RET突变类别(5)。 对于不同的ATA风险类别存在混淆。因此，工作组建议将类别D改为"最高风险（HST）"；C类改为 “高风险”(H)；A类和B类被合并成一个新的类别“中度风险（MOD）”。ATA-HST类包括MEN2B和RET密码子M918T突变的患者，ATA-H类别包括RET密码子C634突变和RET密码子A883F突变的患者，而ATA-MOD类别包括除M918T、C634和A883F以外的RET密码子突变的患者。 自从发现RET癌基因以来，在遗传性甲状腺髓样癌患者中已经鉴定出超过100个涉及RET的突变、重复、插入或缺失。导致MEN2A和MEN2B的最常见RET种系突变以及与突变相关的MTC的临床侵袭性见表4。在补充信息(补充数据可在www.liebertpub.com/thy网上获得)和不断更新的ARUP数据库网站:www.arup.utah.edu/database/MEN2/MEN2_welcome.php(32)上可找到迄今报告的RET种系突变的完整列表，包括单个或多个突变、重复、插入或缺失以及涉及RET的染色体重排。 表4 MEN2a/b常见RET突变与MTC侵袭性风险 MEN2a中PHEO、HPTH、CLA和HD发病率
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