|
下丘脑-垂体-肾上腺轴：简史 HPA轴的受体 CK整理 速览 下丘脑-垂体-肾上腺轴是机体内平衡、应激反应、能量代谢和神经精神功能的中心。涉及这个复杂系统的历史包括相关腺体(肾上腺、垂体、下丘脑)、激素(皮质醇、ACTH、CRH)和这些激素受体的发现。虽然肾上腺和垂体由解剖学家识别的历史有点久远，但之后的进展大多发生最近100多年，涉及复杂的化学、生物化学、遗传学和临床研究。HPA轴与现代神经病学和精神心理学的结合巩固了内分泌学在当代行为研究中的作用。 概述 内分泌学的早期历史大多涉及内分泌腺的解剖识别，随后是通过临床和动物实验观察推断其作用，分泌激素的分离和化学结构，激素受体的发现，生物合成酶和途径的识别，以及近期编码这些激素、受体和酶的基因的发现。弄清楚这些已经够困难了，但是描述激素调节的生理回路更为复杂，这一努力持续至今(例如，瘦素/POMC轴的发现已经是21世纪的事情了)。腺体、激素、受体或基因的历史实际上是由一些特定的事件、人物和时间所构成。追踪“内分泌调节回路”的历史，如本文的下丘脑-垂体-肾上腺轴，就是追踪那些最初仅仅是想法的东西如何逐步具象为成熟的概念的历史；由于科学去伪存真的能力以及科学事实的传承和惯性，这样的历史似乎更为客观。当今的内分泌医生或医学生，可以很轻松的接纳诸如“下丘脑的中心作用”、以及相关腺体和激素在这个系统中的相互作用、包括生理学知识和系统生物学的概念，但这些来之不易的知识却仅仅来源于过去100年科技迅速进展的时期，来源于诸多前辈的共同努力。下表列出了HPA轴的关键历史事件。 HPA轴的关键事件
关于HPA轴的历史，已有内容链接： HPA轴的受体 糖皮质激素受体 从克劳德·伯纳德（ClaudeBernard）和沃尔特·坎农(Walter Cannon，他创造了“内平衡”这个术语)的时代开始，很明显，生物过程的终产物通常会对其起源施加反馈调节影响。第一个打开这个生理“黑箱”并揭示生物反馈回路的分子机制的是弗朗索瓦·雅各布（Francois Jacob）和贾克·莫诺（Jacques Monod），他们研究大肠杆菌乳糖合成的遗传调控（获得1965年诺贝尔奖)。在真核生物中也发现了类似的分子反馈系统，但它们要复杂得多。 很明显，激素可调节生理过程，但激素传递信息的生化机制及其遗传控制并不清楚。 类固醇结构的研究几乎没有提供激素作用机制的信息；在20世纪50年代，类固醇激素被认为与维生素或通过将NAD还原为NADH起相似的作用。 随后关于激素和受体概念的研究成为诺贝尔奖的常客（这一段详细的历史可见公众号内链接：内分泌医学史 l 第二信使和激素作用的发现历史（全是诺贝尔奖））。首先，有两件事推动了激素作用受体概念的革命性进展。 第一，厄尔·萨瑟兰(EarlSutherland ，1971年诺贝尔奖)研究肝脏磷酸化酶，发现细胞内腺苷3′,5′-单磷酸(环腺苷酸)介导肾上腺素的作用，导致对作用于细胞表面的水溶性激素作用的“第二信使”假说的出现和发展。这一假说和进一步的生物学研究导致了G蛋白偶联受体（GPCRs）的发现(1994年诺贝尔奖授予相关研究的马丁·罗德贝尔Martin Rodbell和阿尔弗雷德·吉尔曼Alfred G. Gillman)，以及后续其基因克隆、调控和晶体结构(2012年诺贝尔奖授予罗伯特·莱夫科维茨Robert Lefkowitz和布赖恩·科比尔卡Brian Kobilka)。 其次，埃尔伍德·詹森（Elwood Jensen）成功地用氚标记雌激素，证明类固醇激素首先在细胞质中聚集，然后在细胞核中累积，这种累积与巨大的浓度梯度相反，表明类固醇与细胞核中高度特异的受体结合。类固醇/受体复合物直接调节DNA转录，而提出这一观点是由昆虫类固醇激素蜕皮激素在果蝇多线染色体的特定位点触发膨胀而证明的。尽管这为我们目前对类固醇、甲状腺素、钙化醇和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）的理解打开了大门，但诺贝尔委员会当时并未认识和认可核受体领域（否则会是另一个诺贝尔奖？）。 糖皮质激素(和盐皮质激素)受体(NR3C1和NR3C2)是结合亲脂性小调节分子(类固醇、甲状腺素、钙化醇等) 和许多药物(如PPAR激动剂)的核受体家族成员。一些核受体在没有配体的情况下即可发挥作用(称为“孤儿受体”)。 20世纪60-70年代的研究表明类固醇激素结合并激活特定的核受体，并且这些激素/受体复合物结合特定的DNA序列来开启(或关闭)特定基因的转录。细胞质中的激素结合类固醇受体，引发构象变化，然后允许核移位并结合特定的DNA序列(“激素反应元件”)。休斯顿的伯特·欧玛利（Bert O’Malley）小组首次证明一种特定的激素(孕酮)激活了一种特定基因和蛋白质(卵清蛋白ovalbumin)的表达。戈登·汤姆金斯（Gordon Tomkins）的小组为糖皮质激素和盐皮质激素受体的独立但重叠的活性提供了证据。 糖皮质激素和雌激素受体于1985-1986年被克隆，揭示了现在熟悉的三重结构域结构(配体结合结构域、DNA结合结构域和调节结构域)。类固醇调节是大多数真核基因转录调节的模型，这一点很快得到证实。 1987年，盐皮质激素受体的克隆引起了争议：“盐皮质激素受体”竟然与糖皮质激素和醛固酮均可以结合并产生反应（Science. 1988 Oct; 242(4878): 583–5.）。如果“盐皮质激素受体”对同等浓度的皮质醇和醛固酮都有反应，那么在生理条件下皮质醇浓度（ug/dl或数百nmol/L级别）高出醛固酮（ng/dl<1nmol/L级别级别）100-1000倍时，醛固酮如何传递不同于皮质醇的信号？答案来自于一种肾脏特殊性的酶的发现，这种酶能特异性地灭活糖皮质激素，而不灭活盐皮质激素，从而“保护”肾脏盐皮质激素受体免受高得多的糖皮质激素浓度的影响（Science. 1988 Oct; 242(4878): 583–5；Lancet.1988 Oct; 2(8618): 986–9）。这就是11β-羟基类固醇脱氢酶。 11β-羟基类固醇脱氢酶两种同工酶(HSD11B1和HSD11B2)的发现彻底改变了对组织特异性糖皮质激素作用的理解，特别是因为其与糖皮质激素和产前应激有关。大脑中糖皮质激素受体的发现使得对应激、印记行为和抑郁的研究能够在分子水平上进行（Science. 1997 Sep; 277(5332): 1659–62.）。在许多细胞类型中，尤其是在大脑中，发现了其他膜结合糖皮质激素受体；但它们的分子特性仍在研究中，目前认为这些受体参与了CRH和ACTH分泌的快速反馈抑制。 ACTH受体 ACTH受体(黑皮质素2受体，MC2R)是一种GPCR。20世纪60年代激素作用受体模型的发展刺激了可调节肾上腺皮质的ACTH作用受体的研究。125碘标记的ACTH表明ACTH结合到细胞表面的“生物学重要位点”，即其受体；Scatchard结合研究（Scatchard binding studies）表明只有一类这样的受体，它们对ACTH的生理浓度有反应，并引发环腺苷酸（cAMP）生成。因为ACTH和MSH是共同分泌的，并与GPCRs结合，罗杰·康（RogerCone）实验室从克隆MSH受体的角度来探讨ACTH受体的克隆，并认为二者之间是相似的。黑色素瘤具有丰富的MSH结合位点，克隆人黑色素瘤的基因显示该克隆看起来像GPCRs，并可与黑素细胞和肾上腺的RNA杂交。随后，这些克隆鉴定了从小鼠黑色素瘤细胞克隆的类似序列，即得到MSH受体，并从人类基因组中克隆，得到ACTH和MSH受体的基因（Science.1992 Aug; 257(5074): 1248–51）。这也导致黑皮质素受体家族的鉴定，包括：
MC2R仅对ACTH作出反应；其他MCRs大致按照敏感性顺序可对α-MSH、β-MSH、ACTH和γ-MSH有反应。因此，ACTH过量伴有的色素沉着既源于POMC产量的过量产生，也源于ACTH对MC1R-MC4R的作用。ACTH通过MC2R的作用需要肾上腺MRAP蛋白(黑皮质素受体相关蛋白，melanocortin receptor-associated protein)的表达，它作为伴侣蛋白引导MC2R到达细胞表面；MC4R的作用需要下丘脑表达MRAP2；敲除小鼠MC4R或MRAP2可导致严重肥胖。大脑中与黑皮质素受体密切相关受体家族的发现，尤其是MC4R的发现，使POMC神经元得以发现，同时更新了对能量稳态和体重的神经内分泌控制的理解。 CRH受体 CRH受体是HPA轴的最后一个主要组分。直至20世纪80年代末发现，CRH通过GPCR作用于垂体和大脑的细胞表面（Nature. 1986 Feb; 319(6054): 593–5.）。克隆结构信息尚未知的东西是非常困难的，尤其是当细胞中的靶标也很少的时候。为了克隆CRH受体，Vale的实验室使用库欣病垂体肿瘤（ACTH瘤）作为RNA的来源，制作了一个基因表达文库，并筛选克隆以结合125碘-CRH。400,000个克隆中出现了一个阳性。编码的415氨基酸组成的蛋白是一种GPCR蛋白，以非常高的亲和力结合CRH，引发cAMP的产生，并显现出预期的组织表达分布。缺乏CRH受体的小鼠表现出焦虑和应激，证明可直接将HPA轴与行为联系起来。而至此，已经到了20世纪末21世纪初。 所有科学抽象后都是数学 所有判断的理由都是统计学 所有知识最终的形态都是历史学 C.R.Rao 内分泌医学史 关于内分泌医学史的内容可以在公众号内搜索“内分泌医学史” 内分泌代谢病疾病 @CK医学科普 内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普
|
|
|
