【原】NEJM2019 l 嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）-基本诊治要点（CK精要版）**

CK医学Pro 2020-09-14

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CK注：

PPGL尤其是MPPG（转移性或恶性PPGL）一直是本公众号关注的领域，“意外”的多发、复发和转移让PPGL良恶性鉴别成为难题；即使MPPG很多患者的肿瘤生长缓慢、多数可长期生存，但表现、原发肿瘤部位、非嗜铬肿瘤和转移部位多种多样，导致具体病例的诊治随访方法各异，很多患者在常年随访或辗转诊治中，已经积累了丰富的相关知识；近年在分子遗传学、肿瘤病因学以及靶向药物/放射、甚至基因治疗等方面的快速进展，有望在不远的将来真正有效控制和消灭MPPG。

另外，PPGL是有恶性潜能的罕见肿瘤，复发、多发、转移的情况常常出人意外，目前倾向于所有患者都进行终生随访，一些已经转移的患者如得到合适的诊治生存期也常达20-30年甚至更长，减少肿瘤分泌或作用、以及病灶的压迫或破坏效应等需要更细致的多学科合作；全身治疗如靶向药物（抗增殖或抗血管等）和靶向放疗（MIBG或PRRT）也需要一定样本的治疗试验以发现更好的方法，这些都可能需要按照罕见病诊治思路在医生层面和医院间加强分级和合作。关于少见病和罕见病的诊治，2015年协和医院曾正陪教授就已经在中华内科杂志撰文以PPGL为例呼吁重视，见链接：

而近年，PPGL患者长期就诊过程中已经天然形成了一定的医疗分级和合作，但似乎缺乏真正有更高价值的临床诊治研究网络或平台，如欧洲肾上腺疾病协作的ENS@T或者国内的垂体腺瘤协作组。在这些平台基础上所发起的共识和指南大部分已经在本公众号中进行了翻译或转载，可以见以往内容。比如国内的垂体腺瘤协作组的工作：

中国垂体腺瘤协作组于2012年4月成立，8年时间中完成了多个指南或共识（见以下转载的链接），极大推动了各类型垂体腺瘤的规范化诊治；另外，全国多个以多学科合作模式为基础的垂体腺瘤诊疗中心也在协作组的建立起来，如果没有记错的话，在去年难治性垂体瘤共识的基础上（临床医生对共识/指南的需求大多关注其循证推荐，而实际上共识/指南另外的价值在于发现争议和证据不足的临床问题，以提示下一步研究的重点），已经启动了国内难治性垂体瘤的协作研究，这种研究是值得期待的。

内分泌医生天然带着“整体医学”的观念，就如上周末瑞金医院学习班中宁光院士所提到的（见下图截屏），内分泌疑难病（包括内分泌肿瘤）的多学科诊治应该由内分泌科/肿瘤科医生主导和居中调节、整体把握，为患者最大获益而充分协调和评估各种影像、手术、药物、放疗、核医学、激素检测、基因检测等等手段，引领进展。一个好的协作组也当如此，这是有意义但非常困难的事......

以往公众号内关于PPGL和MPPG的讨论可见链接，这可能是当前关于PPGL相对完整且前沿的一组中文信息：

NEJM2019

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

基本诊治要点

CK精要版

编译：陈康

嗜铬细胞瘤有时会使临床医生感到困惑：

需要鉴别诊断：由于儿茶酚胺分泌过多引起的症状可以模拟超过30种疾病。
快速诊断有重要意义：如果不确诊，这种罕见的肿瘤可能是致命的，尤其可能因术前准备不充分而导致死亡。

然而目前存在一些重要的临床问题如：

优化生化检测和影像检查比较复杂。
手术切除是首选治疗，而术前准备和手术时机常不确定;
对特定的肿瘤选择合适的手术方法可能存在争议。
近期在理解此类肿瘤遗传基础方面、以及如何根据所涉及的基因管理特定病例方面有重要进展，增加了临床判断精确性和复杂性。

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）是罕见肿瘤，本文概述诊断和治疗方面的最新进展。

历史，术语和组织学特征

第一例嗜铬细胞瘤组织病理学描述（1887）：

Max Schottelius（1849-1919）是德国弗赖堡的病理学家，第一个描述嗜铬细胞瘤的组织病理学特征：18岁女性的双侧肾上腺肿瘤的组织学描述，该女性在经历了心慌、心动过速和出汗的长期病史后于1886年去世 (2017年，Schottelius的文献详细描述，J Endocr Soc 2017; 1: 957-64)。此病例报告被翻译成英文并于1984年在“肿瘤学经典Classics in Oncology”系列中发表。2007年，通过研究该先证者家系，首次确定其为多发性内分泌肿瘤2型（MEN-2）; 其兄弟的后代被发现存在RET（rearranged during transfection，转染重排基因）突变。在用Müller氏溶液染色的基础上，该患者的肾上腺肿瘤由Schottelius描述为嗜铬细胞瘤。具体内容可见公众号内以往文章：内分泌医学史 l 嗜铬细胞瘤和副神经节瘤-历史（完整版）

嗜铬细胞瘤的命名（1912）：

嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma）一词可以追溯到1912年，由德国病理学家Ludwig Pick使用。

WHO分类（2017）：

在2017年世界卫生组织（WHO）分类：

嗜铬细胞瘤是肾上腺肿瘤；副神经节瘤是肾外肿瘤;
由于两种肿瘤类型无法根据组织学结果进行区分（图1），因此用解剖位置区分。
肿瘤生长显示所谓的zellballen模式（细胞团样结构）：由发育良好的肿瘤细胞组成，显示巢状生长，中间间隔纤维血管组织间质成分和外周支持细胞。
免疫组织化学检查：主细胞（嗜铬粒蛋白染色）和支持细胞（S100染色）。

图1 PPGL解剖位置

图A：增强MRI前视图显示右颈动脉体中的肿瘤（箭头）；

图B：增强MRI正视图显示左侧胸椎旁神经节瘤（箭头）；

图C：增强MRI正视图显示腹膜后副神经节瘤（箭头）；

图D：18F-L-DOPA PET-CT轴向平面上显示左肾上腺嗜铬细胞瘤和右腹膜后神经节瘤（箭头）；

图E：增强MRI轴向平面中，在膀胱前壁（箭头）囊泡性骨盆旁神经节瘤。

临床表现和诊断

流行病学：罕见

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的发病率约为0.6例/10万人/年。

症状多样:

可包括头痛、心悸和大量出汗的典型三联征;
一般人群中常见焦虑和惊恐发作的症状鉴别罕见的PPGL（嗜铬细胞瘤或副神经节瘤）患者对临床医生来说是一个挑战。
横断面成像广泛使用，肾上腺肿块的偶然发现越来越普遍；
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的无症状病例越来越多地在家族和种系突变检测的基础上被发现。

PPGL诊断的方法可能因中心而异，表1中显示常用方法；主要包括定性和定位：

需要证明过量释放儿茶酚胺：
血浆分馏甲氧基肾上腺素类（metanephrines或MNs，包括甲氧基肾上腺素MN和甲氧基去甲肾上腺素NMN）的增加在15项研究中总体具有97％的平均敏感性和93％的特异性；
分馏儿茶酚胺（肾上腺素，去甲肾上腺素和多巴胺）监测敏感性较差，但明显升高（>正常范围上限2倍）也是诊断性的；然而，在没有嗜铬细胞瘤的人群中，血浆和尿液中分馏肾上腺素和儿茶酚胺水平的轻度升高是常见的。
药物（例如，三环抗抑郁药，抗精神病药，5-羟色胺再摄取或去甲肾上腺素再摄取抑制剂和左旋多巴）可引起内源性儿茶酚胺升高，并且临床情况（例如，急性疾病）可导致假阳性测试结果。为了有效筛选分泌儿茶酚胺的肿瘤，三环类抗抑郁药和其他精神活性药物应逐渐减量，并在进行任何激素评估前至少2周停药。
肿瘤的解剖学定位，即PPGL的影像（表1），在三种情况下需要考虑：
第一，典型症状伴有明显升高的MN或儿茶酚胺：肿瘤应通过CT增强CT或T2加权MRI进行定位。标准影像位置应包括整个腹膜后，因为几乎所有肾上腺外分泌儿茶酚胺的肿瘤都位于腹膜后而不是骨盆或胸腔中；
第二，意外发现肾上腺或腹膜后肿块：非增强CT很重要，因为当CT衰减≤10 Hounsfield单位，表明肿块富含脂质，可排除嗜铬细胞瘤或副神经节瘤诊断，无需生化检测；肿块CT衰减>10个Hounsfield单位，必须进行生化检测。当生化监测异常时，提示进行对比增强CT或MRI横断面成像；
第三，分子遗传学检测和相关综合征的易感基因的种系突变：参阅下面关于无症状种系突变携带者和亲属诊治的讨论

表1.根据临床情况的嗜铬细胞瘤和相关综合征的方法

*术语甲氧基肾上腺素类（MNs或metanephrines）是指甲氧基肾上腺素(MN)和甲氧基去甲肾上腺素(NMN)。

18F-FDG：18F-氟脱氧葡萄糖；

68Ga-DOTATATE：68Ga标记的1,4,7,10-四氮杂环十二烷–1,4,7,10四乙酸–奥曲肽；

123I-MIBG：123I标记的间碘苄基胍。

一旦确定PPGL，就需要进行额外的全身成像，功能成像非常有效地定位嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（图1），如：

123I标记的间碘苄基胍[MIBG]闪烁扫描术；
68Ga-DOTATATE-PET-CT（68Ga标记4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸 - 辛酸-正电子发射断层扫描CT），68Ga-DOTATATE-PET-CT的结果与生化监测结果相关.

功能成像的主要指征是寻找转移性疾病或发现多发嗜铬细胞瘤。

头颈部副神经节瘤：

通常为颈动脉体肿瘤和迷走神经节细胞瘤，表现为无痛，缓慢生长的肿块；
或颈静脉球副神经节瘤（jugulotyanan pangangliomas），可引起传导性听力损失和搏动性耳鸣；
晚期头颈部副神经节瘤患者常见后组颅神经障碍（Lower-cranial-nerve deficits）；
在这些患者中很少发现儿茶酚胺分泌过多。

治疗

手术切除PPGL是治疗的基石。大多数此类肿瘤根据生化和CT或MRI检查结果进行切除。主要问题涉及：

手术时机；
手术方法。

手术时机（术前准备）：联合α-和β-肾上腺素能阻滞

联合α-和β-肾上腺素能阻滞是嗜铬细胞瘤患者的标准治疗，以控制血压和预防术中高血压危象；
肾上腺素能阻滞通常由非选择性或选择性α-肾上腺素能受体拮抗剂完成，通常在手术前至少7天开始，如：
非选择性α肾上腺素能阻滞剂酚苄明phenoxybenzamine，起始口服10mg/日，分两次，逐渐增加至30mg/日，分三次，调整目标为相应年龄正常血压低限；
或选择性α1-肾上腺素能阻滞剂多沙唑嗪，起始1mg/日，并根据需要逐渐调整为10mg/日，分两次，以达到目标血压水平）。
肾上腺素能阻滞应伴有高钠饮食（如5000mg/日）和大量液体摄入（如2.5升/天）。
在α-肾上腺素能阻滞有效地使血压正常化后，β-肾上腺素能拮抗剂可以控制心动过速；如口服缓释美托洛尔，起始剂量为25mg，口服每日一次，并根据需要可逐渐调整至100mg/日，分两次，目标平均心率为80次/分），
注意单独使用β-肾上腺素能阻滞剂，可能会出现强烈的α-肾上腺素能刺激，导致严重高血压或心肺功能失代偿。

手术时机（术前准备）：术后持续性低血压和无肾上腺素能阻滞管理

术后持续性低血压可以是术前肾上腺素能阻滞的并发症。
2017年，探讨了无肾上腺素能阻滞管理的概念。一项前瞻性研究涉及110例接受α-肾上腺素能阻滞术前治疗 vs. 166例在术中最大收缩压、高血压发作或主要并发症方面无相关差异的患者。无α-肾上腺素能阻滞者，如没有长期发作性血压峰值且没有不良影响的患者，手术前几天似乎不太可能发生代偿失调，麻醉过程中硝普钠指导的血压控制可能是合适的。这为无需拖延而进行手术开辟途径。
目前尚无共识支持上述这种方法，并且内分泌学会2014年发布的嗜铬细胞瘤指南，以及许多专家继续推荐所有患者进行术前肾上腺素能阻滞。

手术方法：（肾上腺肿瘤）

开腹剖腹手术并切除整个肾上腺肿瘤，1996年前作为嗜铬细胞瘤手术方法；根据美国，欧洲和亚洲许多中心的轶事证据，这种手术目前仍然经常进行。
1996年，Gagner及其同事在内窥镜下切除了嗜铬细胞瘤；在随后的几十年中，经腹部或腹膜后通路的内镜技术取代了开放式手术入路并成为标准实践，因为手术时间短，术中和术后并发症少，住院时间短。
虽然已经证明直径5厘米或更大的嗜铬细胞瘤可能通过内镜安全移除，但安全性仍然存在争议，应根据肿瘤特征和手术专业认知逐个考虑。
对于双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，1999年引入了器官保留手术概念，以避免术后需要糖皮质激素和盐皮质激素替代。大约三分之一的肾上腺足以分泌正常糖皮质激素和盐皮质激素；

手术方法：（少见位置和特殊位置肿瘤）

少见位置肿瘤，如盆腔息肉和胸椎椎旁区域，如同腹膜后肿瘤，也有使用微创手术切除。
头颈部副神经节瘤患者，寻找最佳治疗方案通常是困难的，需要个性化和跨学科方法。
治疗选择包括手术、立体定向放射外科、外部放射治疗，以及观察/扫描策略。
确定肿瘤确切位置和扩展范围，以及在任何治疗之前进行分期至关重要。颈动脉体肿瘤最常用Shamblin分类（具体见下），而颈静脉球副节瘤（jugulotympanic paragangliomas）使用Fisch分类，两者都可指导手术治疗。
手术切除是唯一可能的治愈选择。
晚期颈部副神经节细胞瘤（Shamblin III级）和颈静脉旁神经节瘤（Fisch C和D级，具体见下），手术后经常出现后组颅神经障碍。具有这些晚期肿瘤的患者与非手术治疗选择可能具有较少的治疗相关并发症发生率。

CK注：Shamblin分类（颈动脉体瘤）

I型：颈动脉体瘤体积较小，与颈动脉粘连极少，主要局限在颈动脉分叉内，手术切除无困难。

II型：颈动脉体瘤体积较大，与颈动脉有一定的粘连，肿瘤部分包绕颈动脉，瘤体可被切除，有时需要临时颈动脉转流。

III型：颈动脉体瘤体积巨大，瘤体将颈动脉完全包裹，手术常需要颈动脉切除和血管移植。

CK注：Fisch分型法（颈静脉球体瘤）

分型	范围
A型	肿瘤局限于中耳腔（鼓室球体瘤）
B型	肿瘤局限于鼓室乳突区域，无迷路下骨破坏
C型	肿瘤侵犯迷路下，扩展到岩尖部，并破坏该处骨质
D1型	肿瘤侵入颅内，直径小于2cm
D2型	肿瘤侵入颅内，直径大于2cm