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跨性别医学是一个“古老的新兴领域”，近年在内分泌专业方面的研究进展迅速，在2019-2020第14版威廉姆斯内分泌学就新增了相关章节内容（如下图）。 而在2019年末NEJM的一篇综述也聚焦这一领域，此类少数人群在获得越来越多的专业帮助。 在以往公众号内已经由翻译组完成了2017年美国内分泌学会的相关指南（见下），本文是2018年Endo Rev的综述文章，本文仅供专业人员参考，且请遵循具体执业环境的要求。 对于跨性别者的观察和研究实际有着更广泛的意义，比如某些性发育障碍DSD患者的性别确认过程有着相似的考虑因素，另外，跨性别者常用药物与生长发育疾病治疗中的作用是相通的，而且跨性别环境下的研究实际在放大这些作用和可能出现的副作用，对于内分泌医生更深刻的了解性腺相关疾病的诊治有很大帮助。比如阅读后可以回答一个问题： 荷兰的一项研究发现跨性别女孩终身高均值为182.7cm，相当于荷兰成年女性的+1.9标准差。问题是为什么此类人群的终身高会普遍较高？此类人群治疗的年龄切点对于性早熟治疗改善身高是否有提示或价值？ Endo Rev 2018 跨性别医学的内分泌学 CK翻译组 本文翻译组成员：
续前链接： 第五部分 结果 （三） 青少年激素治疗 本部分翻译：陈康 跨性别青少年的内分泌治疗包括两个阶段:
在第一阶段，青春期发育停止，青少年可以进一步探索自己的性别认同，为下一阶段做准备。 青少年性腺抑制（Gonadal suppression） 用GnRH类似物抑制性腺 为了实现性腺抑制，一般使用促性腺激素释放激素类似物(GnRHas)(153)。自1981年以来，GnRHa已被用于治疗中枢性性早熟(154，155)，其获益已广为人知，促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）的使用被认为既安全又有效，且无长期副作用(156)。 治疗通常可以在青少年处于Tanner分期2-3时开始。在临床实践中，跨性别男孩通常可以从Tanner乳房2期开始，而跨性别女孩在睾丸体积为6-8ml时。此外，身体已经成熟的青少年可以使用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）抑制非意愿的青春期发育，如女孩乳房形成和月经，或男孩进一步男性表型发育和勃起，直到青少年的性别认同更加稳定(40)。 已经研究了促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）的一般安全性和有效性(157，158)。对49名跨性别女孩(开始时的平均年龄为13.6岁；Tanner生殖器分期4) 和67个跨性别男孩(中位年龄，14.2岁；Tanner乳房分期4)的人体测量学和身体发育、激素状态和代谢参数在GnRHa单一治疗的12个月期间进行了前瞻性随访。33名跨性别女孩的青春期受到充分抑制，睾丸体积从13.9 (±6.5)ml降至8.6 (±4.7)ml。在Tanner乳房2期和月经初潮早期的青春期早期开始促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）的跨性别男孩中，乳房组织完全退化到1期(n = 4)，月经停止。有效的性腺抑制也反映在3个月后促性腺激素水平下降到几乎检测不到的水平，同时性激素也相应下降。跨性别女孩的睾酮从262ng/dL(9.1nmol/L)下降到< 29ng/dL(1.0nmol/L)。在跨性别男孩中，雌二醇的中位数从123 pmol/L下降到29 pmol/L。在人体测量学方面，跨性别男孩和跨性别女孩的身高速度（height velocity）都下降了，而出生时指定性别的体重指数SD显著增加。身体成分和瘦体重百分比下降，脂肪百分比显著增加。关于安全性监测，谷氨酰转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶和肌酐水平从基线到治疗的12个月没有显著变化，但是碱性磷酸酶下降，很可能反映了生长速度（growth velocity）的下降(157)。 除了治疗早期的热潮红外，促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）一般耐受性良好(158)。然而，在接受曲普瑞林治疗的跨性别青少年中，在138名受试者的队列中，有三名跨性别男孩出现高血压。一旦停用曲普瑞林，高血压是可逆的，但有一例出现颅内压升高，需要暂时使用乙酰唑胺(159)。GnRHa诱导的高血压是一种罕见的副作用，仅在儿童中偶有报道(160，161)。 使用其他方案的青少年性腺抑制 当资源不能提供促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）替代治疗时，应考虑使用的方案，如跨性别男孩使用孕激素或跨性别女孩使用CPA(40)。与跨性别女性相似，在青春期晚期的女孩中，使用抗雄激素药物如CPA或螺内酯可以抑制内源性雄激素的产生。对27名处于Tanner生殖器4期的跨性别女孩进行了回顾性研究。经过6个月每天一次50mg的CPA治疗后，睾酮从432ng/dL(15.8nmol/L)下降到248ng/dL(8.6nmol/L)，并稳定在226ng/dL(7.8nmol/L)。然而，在此期间，LH和FSH未被抑制在5.0IU/L和5.1IU/L。泌乳素从318.2pmol/L增加到760.8 pmol/L，但无一例发生溢乳。临床上，超过一半的受试者报告剃刮频率降低，约三分之一的受试者有乳房发育(Tanner乳房2-3期)。体重指数标准差得分没有增加。疲劳是唯一报道的副作用。至于安全性监测，在15%的研究对象中仅观察到肝酶的短暂增加。水平保持在上限的三倍以下，因此治疗没有停止。代谢参数，如血脂谱和葡萄糖稳态没有负面影响(162)。 在青春期跨性别男孩的月经后期，促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）阻止或减少月经频率的替代方法可能是使用孕激素。在为期11.6个月的lynestrenol（炔雌烯醇）单药治疗期间，对42名跨性别男孩(平均年龄15岁，在Tanner乳腺4期)进行了回顾性研究。6个月后，子宫出血发生率为50%，但在接下来的6个月下降到18%。受试者报告头痛(12%)和潮热(10%)。血清LH从7.56IU/L降至2.58IU/L，但FSH和雌二醇水平保持不变。前6个月体重增加，但12个月后恢复到基线值。关于安全性监测，Hb和血细胞比容增加，但保持在正常男性范围内。肝酶、脂质分布和葡萄糖稳态没有受到负面影响(163)。 GnRHa单药治疗中添加性别确认激素 青少年激素治疗通常有两种治疗方案。
促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗的另一个优点是激素不必以超生理剂量给药，否则需要超生理剂量来抑制内源性性类固醇的产生(40)。 跨性别青少年开始使用性激素的时间仍然有争议。推荐的年龄为16岁(40)，这是基于局地的管辖权，而不是基于认知成熟或青春期发育。在大多数国家，16岁的人被认为是合法的成年人，可以做出医疗决定。事实上，当第一个研究队列在荷兰开始时，16岁被选择就是因为这个原因。因此，很少有更早期启动GnRHa治疗的数据。内分泌学会（ES）指南建议，当跨性别儿童由具有儿童性别认同发生专业知识的多专业团队评估时，允许在16岁以下开始激素治疗。然而，重新评估启动促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）推荐年龄的需要可能在未来发生变化(1)。 跨性别女孩 对于青春期诱导：
对28名跨性别女孩(155名)进行添加17β-雌二醇的前瞻性研究：
跨性别男孩 对于青春期诱导，建议使用睾酮酯注射。初始剂量为每2周注射25mg/m2，每6个月增加25mg/m2。维持剂量可从睾丸酮单酯(如睾酮庚酸酯)每2周200mg，到睾酮酯混合物每3-4周250mg不等。对于在青春期后期开始治疗的跨性别男孩，睾丸酮可以每2周开始75mg注射，然后在6个月后维持剂量(40)。建议至少持续GnRHa直到达到睾酮的维持剂量，并且优选持续到性腺切除术。有了雄激素，身体会男性化，包括声音降低、肌肉发育(尤其是上半身)、面部和身体毛发生长以及阴蒂生长(40，158)。 其他考虑 跨性别青少年的骨骼健康:在青春期，骨量增加，峰值骨量仅在20-30岁达到(165，166)。骨量增加受遗传因素、性腺激素和环境因素(体力活动和充足的营养供应如钙、维生素D)的调节。在促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）单药治疗诱导的性腺功能减退状态期间，骨密度受到影响(167，168)。在跨性别女孩中，腰椎的骨密度保持稳定，但在性腺抑制的1.5-2年中z值下降。在股骨区，骨密度和z值下降，但不明显。相反，在跨性别男孩中，腰椎和股骨区域的骨密度一起下降相应的z值(168)。 当添加性类固醇时，骨量增加会恢复。在跨性别女孩中，腰椎的绝对BMD和Z值增加，但髋部没有增加(167，168)，但是在雌激素治疗2年后，其Z值仍然低于年龄和性别匹配的标准(168)。在跨性别男孩(150，151)中，经过2年的睾酮治疗后，腰椎和股骨区域的骨密度和z值增加(n = 42)，但仍未达到治疗前水平(168)。 然而，当评估骨密度发展直到年轻成年时，发现z值的损失在22岁时仍然部分存在，这意味着峰值骨量的可能延迟或损失(167)。到目前为止，只有一个关于长期BMD变化的病例报告被发表，并且显示在青春期接受GnRHa治疗的跨性别男性的绝对BMD和Z值在35岁时处于正常范围。但是没有提供治疗前数据(169)。 在其他性腺抑制方法中加入性别确认激素:对于跨性别女孩，两项回顾性研究报告了在跨性别青少年的抗雄激素治疗中加入雌激素。在一项研究中，受试者接受了CPA (163)，在另一项研究中，使用了螺内酯(79)。在跨性别女孩的CPA单药治疗中添加雌激素导致乳房发育的开始或进一步进展。口服17β-雌二醇开始时每天0.5mg，6个月后增加到0.75mg。经过12个月的雌激素治疗，66.7%达到Tanner乳房3期，9.5%达到Tanner乳房4期。12个月后，睾酮和LH分别显著下降至168ng/dL(5.8nmol/L)和3.2IU/L，FSH呈下降趋势，降至2.8nmol/L。平均17β-雌二醇水平为33pg/ml(121.1nmol/L)。跨性别女孩报告的最常见不良事件是疲劳，但几乎所有事件都可得到解决。体重指数标准差得分保持稳定。此外，代谢参数、脂质分布和葡萄糖稳态没有改变(162)。 在一项对44名跨性别女孩(平均年龄18岁；范围14-25岁)，其中38人接受螺内酯(剂量每天50-200mg)，口服雌激素通过三种途径加入:口服(剂量在每天1-8mg之间)，静脉注射(剂量每月20-80mg)，或经皮(剂量每周0.025-0.200mg)。体重指数、代谢参数、血脂和泌乳素没有变化，给药方法间也没有差异。在38名服用螺内酯的受试者中，钾水平没有变化(79)。 对于跨性别男孩，睾酮可以添加到孕激素中，如前所述(40)。在两项研究中对青春期跨性别男孩的临床效果和代谢参数的影响进行了回顾性调查，一项单中心研究(n = 42) (163)和一项多中心研究中心(n = 72)(79)；在后一项研究中，7名受试者在接受睾酮治疗前接受了促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）。只有单中心研究报告了副作用，即疲劳和痤疮。临床上体重增加（体重指数(79)和体重指数标准差(163)均增加）。尽管睾酮制剂和剂量不同，但两项研究都报告了Hb和血细胞比容的增加。使用双周频率的睾酮酯混合物，数值保持在正常男性范围内(163)，而当每周使用睾酮酯治疗时，3%的队列(2例)血细胞比容增加到超过50%的超生理水平，未报告不良事件(79)。丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和肌酐升高，但保持在正常范围内。脂质谱更加不利，表现为胆固醇和低密度脂蛋白的增加和高密度脂蛋白的减少。葡萄糖稳态参数HbA1c (79，163)和胰岛素、葡萄糖或稳态模型评估指数(154)不受影响。 最后的考虑 在过去的10年中，关于性别焦虑和不一致的治疗知识稳步增长(170)。尽管使用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）对患有性别焦虑症青少年进行性别确认治疗的心理获益已经确定(171，172)，但关于长期健康结局数据仍然很少。青少年GnRHa治疗在抑制下丘脑-垂体-性腺轴方面在临床上和生化上都是有效的，并且表现出良好的耐受性和安全性(157)。但跨性别男孩可能更容易患动脉高血压(159)。 关于用雌激素治疗青春期发育和短期安全性的研究表明，集体女性化并无不良事件(164)。在跨性别男孩中，关于联合促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）和雄激素的数据缺乏。关于BMD变化的回顾性报告显示，在性腺抑制期间，跨性别男孩和跨性别女孩的Z值下降，随后在添加激素后增加，但在22岁时，Z值仍低于预处理水平。没有其他长期随访数据。此外，上述研究主要描述了一个相对年龄较大和成熟的群体，15岁和Tanner分期4及以上，这与诱导性腺功能减退状态的相对较短持续时间相一致。目前还没有文献关注对性别焦虑的年轻和不太成熟(Tanner分期2或3)青少年的治疗，因此长期性腺抑制(即3至4年)的短期或长期影响尚不清楚。当推荐年龄16岁之前开始使用性类固醇激素时，需要进行调查，以防止性腺功能减退对骨骼的负面影响。最后，当没有促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）时，抑制青春期的替代方法可以用在性成熟的青少年身上。关于跨性别女孩使用抗雄激素和跨性别男孩使用孕激素（progestagens）的短期数据证明有效性和安全性(162，163)。 未来临床研究的主要结论和推荐 目前可用的研究主要基于横断面研究，纵向数据有限。关于不同种族和社会经济人口信息以及关于青少年治疗结局研究也很少。目前的文献主要来自西欧和高收入国家，在这些国家，许多参与者接受外科手术，并且至多有中期随访。关于非双性人（nonbinarypersons）激素治疗的数据有限。对于具体的分析，如结局或死亡率，没有一个中心有足够基数患者来研究统计严格的人群。 更好护理的一个重要障碍是医务人员之间培训和实践的多样性。保健专业人员在为跨性别人群提供最佳诊治方面继续面临挑战，这也是因为缺乏这方面的教育。从最广泛的意义上来说，在医学院和医疗保健提供者中改进正式的跨性别教育是急迫的(173)。在卫生服务部门工作的专业人员需要了解患者的性别认同非常重要，在任何咨询过程中都需要考虑到这一点。尊重他人需要很好地理解人们对性别的认同。跨性别医疗保健应包括在所有相关专业的国家会议和国际会议中。我们强烈认为，让跨性别人群体参与所有阶段的研究至关重要。以患者为中心的研究将逐步导致更多的研究，在这些研究中，跨性别群体的参与对于确定研究重点、研究设计、帮助招募和传播研究结局至关重要。内分泌学中以患者为中心的结果优先考虑跨性别女性的乳房发育、跨性别男性的月经停止时间、激素干预的剂量相关反应以及对性功能和生育力的影响等(174)。 跨性别医学研究终将从病例报告和小病例系列进步。在最近的大量系统综述中，我们已经做了很多努力来总结现有的数据，必须从中吸取发现，避免重复同样的研究，并进一步进行调查。通过网络收集和报告原始的高质量数据必须放在议程的更高位置。创新和以患者为中心的长期研究，如果可能的话，随机对照试验，以提高激素干预的安全性和有效性，是当务之急。为此，临床医生和学者必须倾听跨性别者的声音，承认并尊重跨性别人群体内部的多样性。 内分泌代谢病疾病 @CK医学科普 内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普
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