【原】NEJM2020 l 绝经后女性的激素治疗-方法和选择**

CK医学Pro 2020-09-14

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NEJM2020

绝经后女性的激素治疗

方法和选择

CK编译

绝经后妇女的激素治疗要点：

60岁以下或绝经后10年内有症状的更年期潮热或盗汗的妇女最有可能从激素治疗中受益。
对于没有禁忌症的绝经早期妇女，建议可至少在自然绝经的平均年龄之前进行激素治疗。
观察性研究表明，经皮治疗的血栓栓塞和中风风险低于口服激素治疗。
出于安全考虑，不建议使用未经食品药品监督管理局批准的复合生物等效激素治疗。
不推荐将激素治疗用于冠心病或痴呆的一级或二级预防。
已显示可减少潮热的非激素治疗包括低剂量选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、加巴喷丁类药物、减重、催眠（hypnosis）和认知行为疗法。
对于只有泌尿生殖系统症状的女性，建议使用局部阴道激素治疗。

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NEJM2020 l 绝经后女性的激素治疗-风险和获益**

剂量、剂型和给药途径

剂量：

标准剂量的口服和经皮雌激素疗法可缓解潮热和盗汗，且一般在2周内即可观察到获益。
采用较小剂量可能能够避免VTE、乳腺压痛和意外出血的超额危险度，但可能需要长达8周才能缓解症状。
每日0.014 mg的超小剂量贴剂已被批准用于预防骨质疏松和减轻潮热。

剂型：

由于肝脏代谢的首过效应，口服雌激素可增加性激素结合球蛋白、甘油三酯和C-反应蛋白的水平；
经皮给药可避免上述这些效应。
观察性研究提示，经皮给药治疗的VTE和卒中风险低于口服治疗。
对于肥胖女性或者患高甘油三酯血症或性欲低的女性，应首选经皮给药（图1、表2和表S2）。

图1. 根据年龄和距离绝经开始时间列出的激素治疗指南

DHEA：脱氢表雄酮；

FDA：美国食品药品管理局；

GSM：绝经期泌尿生殖系统综合征；

SSRI：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；

SNRI：5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂。

表2 专业学会发布的激素治疗方法指南*

* 目前鼓励过早绝经或患原发性卵巢功能不全的女性接受激素疗法，且至少持续至平均绝经年龄。

美国临床内分泌医师学会（AACE）、美国内分泌学会（ACE）、美国妇产科医师学会（ACOG）、北美绝经学会（NAMS）和内分泌学会（ES）反对使用未获FDA批准的调剂激素疗法。这些学会一般反对有乳腺癌病史的女性接受激素疗法。

ACOG指南于2014年制定，于2016年重申，NAMS指南于2017年制定，AACE和ACE指南于2017年更新，内分泌学会指南于2015年制定。美国预防服务工作组（The U.S. Preventive Services Task Force）的最终建议于2017年发布。关于激素疗法的国际专业指南见补充附录表S4。CHD表示冠心病，CVD表示心血管疾病，VTE表示静脉血栓栓塞。

孕激素和黄体制剂

孕激素（合成黄体制剂和孕酮）用于子宫完整的女性，以预防子宫癌。
观察性研究提示，与采用黄体制剂相比，采用微粒化孕酮时，VTE和乳腺癌（可能）风险较低，对情绪和血脂水平的负面作用较小。

联合治疗制剂（SERM+CEE）:

每日20 mg选择性雌激素受体调节剂bazedoxifene+0.45 mg CEE联合治疗是已被批准用于治疗血管舒缩症状和预防骨质疏松的非孕激素疗法。
持续时间长达2年的随机试验已经报告，采用此疗法时，乳腺X线检查显示的乳房密度以及乳房压痛和阴道出血发生率与使用安慰剂时报告的情况相似。

FDA批准的生物同质性激素包括：

全身性治疗（口服给药或者以贴剂、环、喷雾剂、凝胶或洗剂形式给药）；
阴道用药的雌二醇（以乳剂、环、片剂或栓剂形式给药）；
口服孕酮及口服复方胶囊（含1 mg雌二醇和100 mg孕酮），该复方制剂于2019年4月上市。

未获得FDA批准的缺乏政府监管条件下生产的调剂制剂（compounded product）的安全性问题：

剂量过大和剂量不足的可能性；
含有杂质；
缺乏无菌性、疗效和安全性数据，
缺少列出风险的标签（适应症）。

可能使用此类制剂（调剂药物）的情况仅限于：

医学上需要非常规给药方案或成分
在患者对已批准的疗法过敏时。

激素治疗停药

有关激素治疗可以安全地使用多长时间，以及何时应停药，目前仍有争议：

50%的女性在停药后会再次出现血管舒缩症状；
目前并无数据直接比较“突然停药”和3～6个月期间逐渐减量的效果；
对于再次出现烦人的潮热症状的女性，临床经验支持在6个月至1年期间逐渐减量。
对骨质疏松的防护作用会在停药后迅速消失。

绝经后女性中的特殊人群

过早绝经患者

早期手术绝经或原发性卵巢功能不全的女性心血管疾病、骨质疏松和骨折的风险增加。
过早绝经者情感障碍、帕金森病、认知功能障碍和性功能障碍的风险也高于较晚绝经的女性。
目前建议通过激素治疗降低远期健康风险，且治疗应至少持续至自然绝经的预期年龄（约51岁），但缺乏长期随机试验；
可能需要较大剂量的激素治疗才能缓解症状或预防骨质丢失。
在年轻女性中，如重新开始自发排卵，口服避孕药（炔雌醇和黄体制剂）可带来规律月经周期和避孕方面的益处。

乳腺癌风险高患者

一级亲属患乳腺癌，则乳腺癌风险为其他女性2倍。
WHI试验中，不论乳腺癌家族史如何，与联合激素疗法相关的乳腺癌相对危险度相似。
在对激素疗法及其持续时间做出决策时，大多数医学会建议考虑乳腺癌风险（表2和表S4）。
荟萃分析（三项队列研究，1,100名有BRCA突变，乳房完整，且在自然绝经之前为了降低风险而接受了双侧输卵管卵巢切除术的女性），结果表明：对于BRCA1或BRCA2突变的携带者，使用激素治疗并未增加乳腺癌风险。

延长激素治疗用药时间

一般不建议60岁以上女性开始接受全身性激素疗法；
一般建议在治疗5年之后或60岁之前停止激素疗法；美国老年医学会（AGS）提出了不要将激素疗法用于65岁以上女性的警告
在绝经之后，多达8%的女性有持续≥20年的潮热。
美国妇产科医师学会ACOG和北美绝经学会NAMS建议，在做出继续或停止激素疗法的决策时，应评估风险和获益（可能包括缓解潮热、预防骨质丢失和保持生活质量）。
激素治疗带来的风险随着年龄增长和治疗时间延长而增加，而且在接受雌激素单药治疗的患者中，风险似乎较不明显。

非激素治疗

非激素疗法建议用于有绝经期症状，并且符合以下状况的女性：

乳腺癌或风险增加；
冠心病或风险增加；
VTE或卒中病史或风险增加；
有激素治疗禁忌证（表S1）；
副作用无法接受，或者不愿意接受激素疗法（表1）。

其他可选择的治疗方案包括（结果不太理想的）：

改变生活方式，如使用风扇，保持较低的室内温度，穿多层衣服，避免辛辣食物、烟、酒和热饮。
非处方药：在关于血管舒缩症状的较高质量随机试验中，疗效未能优于安慰剂的非处方疗法包括黑升麻（与肝毒性相关）、当归、月见草油、亚麻籽、玛卡、ω-3脂肪酸、人参、红三叶草和维生素E 。
有关植物雌激素和大豆异黄酮的试验获得了不一致的结果，而且会顾虑其雌激素效应。
来自随机试验的有限数据表明，潮热减轻与减重、正念减压治疗、催眠和认知行为疗法相关。
利用针刺、运动和瑜珈缓解血管舒缩症状的试验获得了不一致的结果或阴性结果。

随机试验已证明可降低潮热发生频率和严重程度的非激素药物疗法包括：

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂：帕罗西汀甲磺酸盐（每日7.5 mg）是FDA批准用于治疗血管舒缩症状的唯一非激素疗法。帕罗西汀是细胞色素CYP2D6抑制剂，可减少他莫昔芬转化为活性代谢物endoxifen，这可能增加癌症复发风险。因此，不建议将帕罗西汀用于正在接受他莫昔芬治疗的女性。
5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂：试验（安慰剂对照、汇总分析或头对头比较）表明，口服雌二醇（每日0.5 mg）、文拉法辛XR（每日75 mg）和艾司西酞普兰（每日10～20 mg）可以使血管舒缩症状有类似程度减少；
加巴喷丁类药物；
可乐定。

用于缓解潮热的抗抑郁药有效剂量低于通常用于治疗抑郁症的剂量，且症状通常在2～3周内开始缓解。

绝经期泌尿生殖系统综合征

综合征症状：

外阴阴道症状：阴道干燥、发痒、复发性阴道炎和性交疼痛）
泌尿系统症状：尿急和复发性尿路感染；

治疗方法：

润滑剂和阴道湿润剂；如未能缓解则，
建议采用小剂量阴道用药治疗。

阴道局部制剂和作用：

局部制剂：乳膏剂、片剂、栓剂和小剂量环
恢复阴道上皮、菌群、含水量和分泌物，增加表层细胞数量，并使酸性阴道pH恢复正常。
在WHI试验中，虽然口服全身性CEE治疗增加了失禁发生率，但阴道用药的雌激素却减少了尿急，且降低了复发性尿路感染的风险。

阴道局部制剂的安全性

加框警告：并无证据表明阴道用药的雌激素会增加乳腺癌和子宫内膜癌、冠心病、卒中和VTE的风险，但此类药物有与全身性激素疗法相同的加框警告。
全身吸收的顾虑：将阴道用药的雌激素首次用于萎缩的阴道组织时，循环雌激素水平会短暂增加。
阴道雌二醇环（每日释放7.5 μg）和阴道用药的雌二醇（每日4 μg）的全身吸收量最少；
每周2次用药的阴道片剂和插入剂（每日10 μg）以及结合雌激素和雌二醇乳膏剂（剂量为每日0.5 mg）的全身吸收量也很少。
根据1年期间收集的安全性数据，采用阴道用药的雌激素时，并不需要为了保护子宫内膜而使用孕激素。
应对绝经后出血进行子宫内膜活检、经阴道超声检查或这两种检查。

禁忌症和谨慎用药人群：