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CK：某些综合征是一大类复杂的异质性疾病，在机制上常常有相联系的地方，比如本文中的甲状腺激素敏感性受损综合征，实际是一组甲状腺激素代谢和作用缺陷的疾病，缺陷可能发生在甲状腺激素代谢和作用的任一环节，只有了解这些机制，才可能相对迅速的鉴别，甚至在综合征的框架下发现新的致病基因。 内分泌疾病基因诊断 l 2020 甲状腺激素敏感性受损综合征 Syndromes of Impaired Sensitivity to Thyroid Hormone（ISTH） 陈康 整理 概述和生理机制 甲状腺激素的合成和释放受到反馈调节：
临床医生诊断甲状腺疾病通常根据：
甲状腺功能减退患者血清THs低，TSH血清浓度高。导致甲状腺激素生成减少原因通常为：
甲状腺机能亢进通常在T4和T3高而促甲状腺激素低时诊断。原因多为：
以下情况需要考虑更多的原因（如甲状腺激素敏感性受损）来进行鉴别：
如患者为持续性异常，临床诊断通常可以从临床观察推断，并通过适当的基因检测确认。正确诊断是合理治疗的前提，可以避免不恰当的甲状腺消融或激素替代。 没有直接参与反馈的细胞对于TH的需求并不能影响前述中央调节系统；而局部TH需求则通过其他机制调整。比如：
图1 TH转运、代谢和对基因组作用的调节 （a）甲状腺激素通过甲状腺激素转运体MCT8转运到细胞中。（b）TH细胞内代谢，调节TH生物活性。（c）甲状腺激素的基因组作用。有关详细信息，请参见文本。 TRH：促甲状腺激素释放激素； TSH：促甲状腺激素(促甲状腺素)； T4：3，3’，5，5’-四碘甲状腺原氨酸(甲状腺素)； T3：3，3’，5-三碘甲状腺原氨酸； rT3：3，3’，5’-三碘甲状腺原氨酸(反T3)； T2：3，3’-二碘甲状腺原氨酸； 5’D：通过从碘甲腺原氨酸的5’位置除去碘来脱碘； 5D：5-脱碘； T2：3，3’-二碘甲状腺原氨酸； TR：甲状腺激素受体； RXR：类视黄醇受体； CBP/P300：cAMP结合蛋白/通用转录衔接子； TFIIA和TFIIB：转录中间因子IIA和IIB； TBP：TATA结合蛋白； TAF：TBP相关因子。 最后，TH受体（TRs）的存在和丰度可决定TH（甲状腺激素）作用的反应类型和程度。这一作用发生在细胞质和细胞核中。在细胞核中被称为基因组效应，已进行更为广泛的研究(图1c)。TRs作为与基因DNA相关的转录因子，可调节基因的表达。 对甲状腺激素敏感性受损综合征（The syndromes of impaired sensitivity to TH）包括一组血清TSH和TH明显不一致的情况，和/或组织和细胞水平激素作用明显不一致的疾病。如：
甲状腺激素敏感性受损综合征 描述和缺陷分类推定 根据机制，目前相对明确的分类包括：
甲状腺激素的细胞转运缺陷 THCTD，Thyroid Hormone Cell Transport Defect 也有文献称为THCMTD（TH细胞膜转运缺陷）细胞膜激素转运蛋白的突变可导致细胞内激素积累的改变(图1a)。这些分子属于溶质载体、有机阴离子、氨基酸和单羧酸转运体(MCT)的不同家族。缺陷基因可能无法合成蛋白质，形成的分子无法到达细胞膜，或者其运输激素的能力有缺陷。在所有这些情况下，依赖于特定激素转运体的细胞中激素缺乏或不足。其中一种转运蛋白MCT8的缺陷，表现血清T3浓度升高，T4和rT3水平降低，伴有严重的精神运动障碍（Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2013;20(5):434–40.）。 甲状腺激素代谢缺陷 THMD ，Thyroid Hormone Metabolism Defect T4是甲状腺分泌的主要产物，属于前激素，需要通过转化为T3激活(图1b)。这种酶促反应中所涉及任何因素的缺陷都会导致T3产生减少，从而降低对激素的敏感性。缺陷可能包括各种脱碘酶合成或降解的异常。最近发现一个这样的缺陷是降低硒蛋白（selenoproteins）合成，硒蛋白是脱碘酶所属的蛋白质家族。患者表现为血清T3低，T4和rT3浓度高。 激素向细胞核的转移异常 推测可能存在的缺陷，但尚无报告 最主要和研究最充分的甲状腺激素效应，首先需要将甲状腺激素转移到细胞核中，在细胞核中与TR相互作用(图1c)。推测甲状腺激素和/或其受体向细胞核转移缺陷预计会在基因组水平降低激素作用。目前尚无此类缺陷的报告或描述。 甲状腺激素受体缺陷导致RTH 细胞核是TH的基因组作用场所，该作用是通过TRs介导的(图1c)。突变TR蛋白与同源配体、或蛋白辅因子、或可能DNA的结合能力降低。两种THR基因α和β中，都发现有突变。
异常辅因子或干扰物质 核激素受体通过形成一个复合物来发挥激素介导活性，该复合物包括辅助和调节蛋白以及配体(图1c)。通常稳定激素受体复合物的辅因子、或抑制或激活功能的辅因子中的假定缺陷可能是激素敏感性降低的原因。没有THRB基因突变，但表现出与存在突变时无法区分的表型患者，被认为属于这一类异常。 “非基因组机制”异常 尚未完全认识 最近的研究已经证实TH也可以通过非基因组机制在细胞质水平上发挥作用。预期这种活性的障碍将导致尚未认识到的疾病状态。 甲状腺激素敏感性受损综合征中 甲状腺功能异常的比较 图2 甲状腺激素敏感性受损综合征中 甲状腺功能异常的比较 详细内容建议参考：
实际是一篇文章..... 内分泌代谢病疾病 @CK医学科普 内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普
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