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CK's Endocrine Notes 免疫内分泌疾病综合征 W14th l Diseases 2019 陈康 编译 要点
已有链接： II型自身免疫性多内分泌综合征 临床特征 APS-II (MIM 269200)定义为在同一患者中出现以下两种或多种疾病:
白癜风、脱发、浆膜炎和恶性贫血在该综合征患者及其家庭成员中也出现频率增加(见表3-2)。 表3-2 APS-II临床特征和推荐随访 APS-II比APS-I更常见。它在女性患者中比在男性患者中更常见，通常在成年时发病，并表现出家族聚集性(见表2)。 表2 自身免疫性多内分泌综合征的特征 当上述其中一种疾病出现时，相关疾病比普通人群更常见。此外，即使没有明显的临床疾病，循环器官特异性自身抗体也经常存在。例如，在1型糖尿病患者中，甲状腺功能减退的风险为15%至20%，乳糜泻相关自身免疫的风险为5%至10%，肾上腺自身免疫的风险为1.5%。APS-II患者的亲属发生自身免疫的风险较大。在对Addison病患者的APS-II家族评估中，高达15%的亲属被发现具有21-羟化酶自身抗体(Addison病相关自身抗体)、抗胰岛自身抗体或tTG自身抗体(乳糜泻相关自身抗体)。导致该综合征的初始病变和诱发事件尚不清楚，但就时间进程和每种组分疾病的发病机制而言，存在免疫遗传性和免疫相似性。 由于器官特异性自身免疫缓慢发生，随着时间推移，该综合征患者及其家人应该进行反复的内分泌学评估。在有该综合征记录的家庭中，应告知亲属主要疾病的早期症状和体征(疾病清单可从芭芭拉·戴维斯糖尿病中心网站（BarbaraDavis Center for Diabetes website）获得)。多种组分疾病患者的亲属应有病史、体格检查和每3至5年进行一次筛查，并检测抗胰岛自身抗体、敏感的促甲状腺素检测和血清维生素B12水平检测。如果出现任何症状或体征，或者存在21-羟化酶自身抗体，患者应每年进行一次基础促ACTH水平测定，并进行皮质激素刺激试验。 在Neufeld及其同事报道的224例Addison病伴APS-II患者中， 1型糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病是最常见的并存疾病(分别占患者的52%和69%)。其他成分不常见，包括白癜风(5%)和性腺功能不全(4%)。在一个超过600例患者的意大利队列中，大多数addison病患者(排除APS-1受试者后为86.7%)有额外的自身免疫疾病，最常见的是甲状腺疾病(56%)和糖尿病(12%)。在平均10年随访中，相当大比例的受试者表现出与甲状腺(16%)和糖尿病(8.8%)相关的自身免疫，但尚未发展成疾病。因此，需要仔细监测addison病患者的其他自身免疫疾病，包括甲状腺、1A型糖尿病和卵巢早衰。 1A型糖尿病的患者中，甲状腺自身免疫和乳糜泻的并存频率较高，这证明筛查是合理的。10%至20%的1型糖尿病儿童存在甲状腺过氧化物酶自身抗体；这种发病率在女性患者中较高，在所有年龄和糖尿病病程的患者中均有所增加。很大一部分1型糖尿病伴甲状腺过氧化物酶自身抗体的患者会发展成甲状腺疾病。一项研究显示，经过超过15年的随访，80%的甲状腺过氧化物酶自身抗体伴1型糖尿病患者出现甲状腺功能减退。然而，多项研究显示，部分自身抗体阴性的患者也出现甲状腺疾病。因此，1型糖尿病患者应每年进行促甲状腺素水平筛查，这是一种经济有效的方法。 随着tTG被确定为乳糜泻的主要肌内膜自身抗原，放射免疫测定被研发并证明10%至12%的1型糖尿病患者具有tTG自身抗体。tTG自身抗体在具有HLA-DQ2的糖尿病患者中的阳性比例更高；发现三分之一的DQ2纯合子患者表达抗tTG抗体，反映HLA-DQ2在1型糖尿病伴乳糜泻的发生中的影响。接受活检的高滴度抗体患者中有70%随后被发现患有该疾病。乳糜泻可在1型糖尿病发生时被识别，也可以在已有长期糖尿病病史患者中发生，并且，在至少一个队列中，与儿童期起病者相比，成人起病1型糖尿病患者的发病率增加。如果不进行治疗，有症状的乳糜泻也与胃肠道恶性肿瘤(尤其是淋巴瘤)的风险增加相关。对1型糖尿病伴乳糜泻患者的生存分析显示，1型糖尿病伴乳糜泻持续时间超过15年的患者死亡率增加。筛查的频率和方法仍然存在争议。至少，医务人员应该意识到这种联系，并且对tTG抗体的筛选维持较低的门槛。如结果为阳性，并且在重复检测中得到确认，则需要进行小肠活组织检查来记录乳糜泻，如果存在乳糜泻，则需要进行无麸质饮食。许多患者有无症状乳糜泻，但与骨质减少和生长受损有关。 诊断 APS-II诊断需要了解单一自身免疫内分泌疾病的患者发生额外自身免疫疾病的风险。全面的病史和体格检查可能会发现额外的自身免疫性疾病的症状或体征。疾病筛查可包括：
自从特异性自身抗原的克隆和使用重组抗原的分析方法出现，已经研发数种器官特异性自身抗体的改进分析方法。这些放射免疫测定优于基于组织切片免疫荧光的测定，如独立成分分析试验。最值得注意的发现是，甚至在单一自身免疫性疾病中也能识别多种靶向的自身抗原。大多数内分泌自身抗原是激素(如胰岛素)或与分化内分泌功能相关的酶:
在1型糖尿病中，四种信息量最大的检测方法确定了与以下抗原反应的自身抗体：
同样，已经开发了一种针对艾迪生疾病中21-羟化酶的自身抗体的放射检测方法，并提供了优异的疾病特异性和敏感性。肾上腺自身抗体与重组21-羟化酶反应通常先于addison病的发生。用21-羟化酶自身抗体进行筛选可以鉴别出有抗体但对ACTH反应正常的（早期）患者。对ACTH基础水平每年筛查，并随后进行ACTH刺激试验，是识别伴21-羟化酶自身抗体患者肾上腺功能不全的有效策略。 通常，自身抗体标志着由T细胞介导的腺体破坏引起的自身免疫性疾病的存在或风险。然而，自身抗体也可能是致病的。致病性自身抗体的一个标志是新生儿形式疾病的存在，继发于自身抗体经胎盘通过。例子包括新生儿Graves病(抗促甲状腺素受体自身抗体)和新生儿重症肌无力(抗乙酰胆碱受体自身抗体)。 治疗 多内分泌自身免疫综合征各疾病组分治疗将在其他章节中讨论。这里讨论了与APS-II具体相关治疗的考虑。该综合征的许多组成疾病有一个长的前驱期，并在显性疾病出现前与自身抗体表达有关。因此，此类自身免疫性疾病风险者可以在疾病临床发作之前被识别，并且应用恰当的治疗，某些疾病可能是可预防的。这对于1A型糖尿病尤其重要，但也可能适用于addison病和性腺功能减退。 对1型糖尿病患者预防策略已进行广泛评估。疾病预防可以发生在β细胞功能障碍发生发展的自然病史进程的多个时间点。
基于家族史或特定HLA基因型，1型糖尿病的一级预防以婴儿中该病发生风险最高者为目标。婴儿必须是糖尿病相关自身抗体阴性。干预措施集中在饮食操作上，包括无麸质饮食、二十二碳六烯酸(DHA)补充和乏牛胰岛素元素配方。迄今为止，大规模临床试验中这些干预措施并未阻止糖尿病相关自身抗体或糖尿病的发生。 1型糖尿病的二级预防是抗原特异性的(胰岛素和GAD65)和抗原非特异性的(烟酰胺)。这些研究的目标是糖尿病发生前糖尿病相关自身抗体阳性的受试者。一些研究包括葡萄糖代谢异常者，如第一阶段胰岛素反应受损和葡萄糖耐量受损。 美国国立卫生研究院的一项大型试验——1型糖尿病预防试验(the Diabetes Prevention Trial–Type 1，DPT-1)——直接测试了口服和注射胰岛素对糖尿病的预防作用。DPT-1有两个分支:静脉注射-皮下注射用于高危人群(5年内患糖尿病的风险> 50%)，口服胰岛素用于中度高危人群(5年内患糖尿病的风险为25-50%)。胃肠外或口服胰岛素都不能减缓糖尿病的进展。然而，在DPT-1口服试验受试者的亚组分析中，发现对那些在诊断时具有较高胰岛素自身抗体水平的受试者有治疗效果，并且进一步的试验正在进行中。 在临床前Addison疾病中，短期糖皮质激素似乎抑制了肾上腺自身抗体的表达，并防止进行性肾上腺破坏。 目前正在对患有糖尿病相关自身抗体和糖代谢异常的患者进行免疫调节剂(abatacept和替普利珠单抗teplizumab)的研究。 由于这些疾病的自身免疫性，一些研究已经评估免疫抑制和免疫调节药物的使用。环孢素等药物可保留一些残余胰岛素分泌。然而，因为环孢素是肾毒性的，并且可能致癌，所以无法更广泛使用。新的免疫抑制剂(如西罗莫司sirolimus)正在研究中，生物制剂如抗CD20抗体(利妥昔单抗rituximab)、abatacept和非促有丝分裂CD3抗体已被证明能延长C肽产生，并与对照组相比，糖尿病第一年胰岛素剂量减少。 未治疗的肾上腺功能不全伴甲状腺功能减退患者，进行甲状腺素治疗可导致出现危及生命的肾上腺危象。因此，在开始这种治疗之前，有必要评估所有疑似该综合征的甲状腺功能减退患者的肾上腺功能。胰岛素依赖型糖尿病患者的胰岛素需求减少可能是肾上腺功能不全的最早指征之一，发生在色素沉着过度或电解质异常出现之前。 内分泌代谢病疾病 @CK医学科普 内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普
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