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鼻咽癌是具有地方特色的癌种，在我国华南地区以及东南亚地区最为高发，其中中国新发患者占比接近50%。随着肿瘤免疫的发展，免疫治疗药物在晚期转移性鼻咽癌患者中的应用得到探索。君实生物的特瑞普利单抗作为我国制药企业自主研发的PD-1单抗，被证实用于晚期转移性鼻咽癌的二线治疗有显著获益。近日，我们有幸采访到中山大学附属肿瘤医院赵充教授、广西医科大学第一附属医院王仁生教授，请他们基于自己丰富的临床经验，围绕我国鼻咽癌的诊疗现状，免疫治疗药物在鼻咽癌患者中的探索进展以及应用前景发表了很多宝贵的观点。  中山大学肿瘤防治中心放疗科/鼻咽科主任医师、国家科学技术奖励评审专家、中华医学会放射肿瘤治疗学分会放疗免疫学组副组长、中华医学会放射肿瘤治疗学分会鼻咽癌学组委员、中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会鼻咽癌放疗学组副组长、中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会头颈肿瘤放疗学组副组长、中国抗癌协会放疗专业委员会委员、中国抗癌协会热疗专业委员会常委、中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员、中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会放疗营养学组副组长、中国鼻咽癌临床分期工作委员会秘书、泛珠江区域肿瘤放射治疗协作组常务执委、广东省抗癌协会第四届理事会理事、广东省抗癌协会放疗专业委员会第三届委员会主任委员、广东省生物医学工程学会医学物理分会副主任委员、广东省医学会肿瘤学分会委员兼鼻咽癌学组副组长。  主任医师、二级教授、博士生导师、医学博士、广西医科大学第一附属医院 放疗科主任、中华医学会放射肿瘤学分会第七届常委、中国医师协会放射肿瘤治疗学分会常委、中国医师协会放射肿瘤学分会鼻咽癌学组组长、中国临床肿瘤学会放疗专委会常委、广西肿瘤放射治疗临床医学研究中心主任、广西医师协会放射肿瘤学分会主任委员、广西医学会放射肿瘤学分会主任委员、广西肿瘤放射治疗专科联盟主席。 采访视频 请您简单介绍一下我国鼻咽癌的流行病学特点，以及目前临床治疗现状？ 王仁生教授： 众所周知，鼻咽癌因为在我国广东地区高发，曾被称为“广东瘤”。2018年全球统计数据显示，全球鼻咽癌新发病例约12.9万人，其中中国新发病例就超过6万，占比接近50%，且主要集中于中国南方地区。目前，鼻咽癌患者的整体效果相对较好，根据各地较大规模肿瘤中心的数据统计，治疗有效率超过80%。 图1 鼻咽癌的流行病学特点 临床中主要根据肿瘤分期制定治疗方案。例如，对于Ⅰ期患者，单纯采取放疗即可，无需其他药物治疗。放疗计划应至少采取三维适形，强烈推荐调强放疗（IMRT）。对Ⅱ期患者治疗方案争议较大，尚未达成公认的一致的标准；对于T2N1患者，由于存在转移风险，推荐同步放化疗，化疗以顺铂为主。对局部晚期，即Ⅲ~Ⅳ期鼻咽癌患者，主流治疗方式为同步放化疗；诱导化疗也逐步得到认可，尤其是T4N3患者，诱导化疗已成为Ⅰ类推荐方案。对不能耐受化疗的患者还可以采取其他治疗方式，如联合靶向或免疫治疗。近年来，鼻咽癌免疫治疗得到迅速发展。 晚期复发转移性鼻咽癌患者是我国鼻咽癌患者的重要人群，这部分患者应对策略主要有哪些？治疗效果如何？存在哪些治疗难点？ 赵充教授： 临床中存在相当比例的复发和转移鼻咽癌患者。总体鼻咽癌患者的5年生存率超过80%，但仍有10%~15%的患者局部复发，还有10%~30%的患者出现远处转移。目前，针对晚期复发患者的标准治疗方案仍为化疗，包括单药化疗、多药联合化疗以及联合靶向治疗等。 复发转移鼻咽癌患者具有较多治疗难点：第一，大部分患者会出现全身转移，包括多部位或多器官转移；第二，大部分患者是在治疗后出现复发和转移，再次化疗疗效很差。回顾性研究提示，对于复发转移鼻咽癌患者，化疗或联合化疗的客观有效率（ORR）为10%~40%，总中位生存时间1年左右。近年来靶向治疗的应用取得了一定疗效，但疗效并未显著提高。因此，复发转移性鼻咽癌患者急需新的更好的治疗方案。 随着肿瘤免疫的发展，免疫治疗药物在晚期转移性鼻咽癌患者中的应用得到探索。请您从鼻咽癌的疾病特点及免疫治疗机制相关性的角度阐述免疫治疗在鼻咽癌领域可能获得更大突破的基础/原因？ 王仁生教授： 鼻咽癌患者目前整体治疗效果虽然较为满意，但对于部分复发转移的患者，仍没有非常有效的治疗方案。证据发现，鼻咽癌患者的PD-L1表达高达89%~95%，存在大量的淋巴细胞浸润，提示免疫治疗获益的可能性较大。目前，免疫治疗药物用于复发转移鼻咽癌患者开展了大量相关临床研究，也取得了可喜的成绩，期待未来能够有更多突破。 特瑞普利单抗是我国制药企业自主研发的PD-1单抗，徐瑞华教授牵头开展的 POLARIS-02 研究证实特瑞普利单抗在难治性鼻咽癌患者中表现出令人鼓舞的临床疗效和可控的安全性数据。能否请您对POLARIS-02研究的主要结果、疗效和安全性进行简单评价？ 赵充教授： 免疫治疗药物用于复发转移鼻咽癌以及局部晚期鼻咽癌的临床研究正在开展，且早期Ⅰb或Ⅱ期临床试验已经取得了较好的研究结果。在POLARIS-02研究之前，我国香港、台湾地区等单药治疗复发转移鼻咽癌的研究提示ORR为20%~25%。 POLARIS-02研究则是迄今患者例数最多，并且采用我国自主研发的特瑞普利单抗治疗的一项临床试验，共纳入来自17个中心的190例鼻咽癌患者。结果显示，针对晚期鼻咽癌患者，特别是经过多次化疗失败的患者，单药特瑞普利单抗的ORR超过20%。尤其是对于EBV滴度较低、PD-L1高表达的患者，疗效更好。从其结果来看，患者总体中位OS约为17.4个月，中位DOR为12.8个月。 图2 至少一次治疗后评价的160例患者的靶病灶自基线到最佳疗效的变化 图3 所有可评估患者的靶病灶随时间的变化(N=160) 安全性方面，特瑞普利单抗治疗的总体安全性良好且可控。3级以上不良反应发生率约7.9%，4级不良反应非常少，几乎未发现5级不良反应，并且不良反应基本可以通过临床处理得到恢复。该结果提示，复发转移尤其是化疗后治疗失败和耐药的鼻咽癌患者，使用特瑞普利单抗仍然可以取得较好的疗效，未来联合化疗是否有更好的治疗效果，尚待更多研究开展。 据我所知，我们中心徐瑞华教授已经开展的特瑞普利单抗联合化疗一线治疗晚期复发转移性鼻咽癌的III期注册研究，已经于去年11月入组完毕（289例），我们也非常期待这一临床研究结果。 请您对特瑞普利单抗在晚期鼻咽癌患者中的应用前景做一下展望，以及免疫治疗药物在鼻咽癌患者中的应用还应开展哪些方面的探索？ 王仁生教授： 目前对特瑞普利单抗用于鼻咽癌的探索主要针对复发转移患者。考虑免疫治疗应用前景广阔，未来用于局部晚期患者可能也有显著获益。目前，由我们牵头开展、针对T4N3鼻咽癌患者的全国多中心（11家单位参与）临床研究正在开展，旨在探讨在放化疗基础上联合免疫治疗是否为患者带来显著治疗效果，期待研究结果的公布，能够为特瑞普利单抗在鼻咽癌领域的广泛应用增添新的依据。 赵充教授： 特瑞普利单抗是我国自主研发的PD-1单抗，也是在我国最早上市的PD-1单抗，目前很多相关研究正在进行之中。例如，针对放疗可耐受的局部复发患者，以及针对复发转移的患者，也在开展特瑞普利单抗应用的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。 未来在特瑞普利单抗进入我国临床后，对于广大患者而言是一个福音，对于临床医生而言，也为疾病治疗提供了更多选择。首先，因为特瑞普利单抗是我国自主研发的新药，在药物价格方面将更具有可及性。其次，在治疗方面，除了用于复发转移患者，后期还可以探索特瑞普利单抗在局部晚期或瘤体较大患者中的获益。 目前复发鼻咽癌放疗效果较差，5年生存率仅为30%左右，而且还会出现局部坏死等严重不良反应。因此我们团队开展的免疫治疗研究主要针对复发但无远处转移的鼻咽癌患者，所开展的临床研究也主要想明确两个问题。首先，对于低危患者，在给予特瑞普利单抗后，再给予放疗是否能改善患者生存，减少局部坏死发生，是我们想要探讨的问题；其次，针对高危、化疗和放疗无法获益的患者，采用化疗联合特瑞普利单抗进行诱导治疗，能否使患者从高危转化为低危，从而使患者能够从放疗中获益，也是我们致力于明确的问题。此外，针对复发转移鼻咽癌患者，我们团队正在开展的临床研究，旨在探讨对于复发转移患者先采用化疗联合特瑞普利单抗与放疗，相比化疗单药是否可以取得更好的临床疗效这一问题。 我们也期待这些研究研究包括王教授的临床研究和探索能够尽快获得有价值的结果，为更多的临床通道提供指导依据，使更多的患者获益。 据悉，中国国家药品监督管理局（NMPA）已于 2020 年 4 月 29 日受理特瑞普利单抗（商品名：拓益）用于治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的新适应症上市申请。这也是全球首个抗PD-1单抗治疗复发/转移性鼻咽癌的新药上市申请。 现场专家合影 |
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