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胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，其降糖作用主要通过两个方面来实现：一是促进全身组织细胞对葡萄糖的摄取和利用，特别是骨骼肌、心肌和脂肪组织；二是抑制糖原的分解和糖原异生。
人体内胰岛素的分泌有两种形式：一是在未进食状态，正常人体持续分泌的小剂量胰岛素，称之为基础胰岛素；二是在进餐时，大剂量胰岛素分泌，称之为餐时胰岛素。如图1所示，黄色的曲线为基础胰岛素分泌，而绿色曲线表示餐时胰岛素分泌。
图1.胰岛素在人体内生理性分泌曲线 常规人胰岛素制剂注射入皮下，考虑到吸收入血的时间，需要提前30分钟，注射后必须按时进餐，否则诱发低血糖反应。而中效胰岛素制剂存在峰值，且血药浓度不能稳定维持24小时，使用过程中易出现低血糖反应。所以，为了更好地使注射入皮下的餐时胰岛素制剂和基础胰岛素制剂，更精准地模拟生理胰岛素分泌曲线，以减少低血糖发生，胰岛素类似物便应运而生了。胰岛素类似物对人胰岛素肽链上的氨基酸进行移位、替代、重组等，进行新的排列，从而改变胰岛素的理化性质，最终得到具有较传统人胰岛素更适合人体生理性分泌曲线的胰岛素类似物制剂。目前已经应用于临床的胰岛素类似物有短效胰岛素类似物、长效胰岛素类似物以及预混胰岛素类似物。今天我们要讲的就是长效胰岛素类似物中的“三剑客”：甘精胰岛素（IGla）、地特胰岛素（IDet）、德谷胰岛素（IDeg），看看他们各自都有些什么区别。从生物工程学方面考虑，制成可溶性长效胰岛素制剂的方式有以下几种理论[1]：（1）改变等电点：使胰岛素分子结合更多带正电荷的氨基酸残基，使胰岛素等电点由pH5. 4升高到接近中性。这样，胰岛素类似物在酸性环境下可溶解，但在人体pH值接近中性的环境下，注射到皮下的胰岛素溶解度降低，以结晶形式存在，从而延缓吸收。（2）增加胰岛素六聚体聚合度：使胰岛素以六聚体方式被吸收，在血液循环中再缓慢裂解为单体被吸收。（3）在胰岛素分子上增加脂肪酸链：使其可与白蛋白结合，延缓与胰岛素受体结合，从而延长其半衰期。在实际结构修饰过程中不单单是应用上述的一种理论，往往是两种相结合。依据上述理论，研究者开始从胰岛素A、B两条肽链入手（如图2所示），着手对胰岛素进行结构改造。
图2.胰岛素A、B两条肽链 经几十年的努力，终于在2000年推出了第一款长效胰岛素类似物——甘精胰岛素，后续又相继研究出地特胰岛素及德谷胰岛素，他们结构差别如下表所示。
现在大家是否对他们有了初步的认识了呢？如果还觉得陌生，下面再来一组它们平面结构图： 
（1）作用时间长（达到或接近24h）：如果作用时间短，需多次给药，降低患者依从性。（2）药时曲线趋于无峰：如作用峰值明显，则易导致低血糖，尤其夜间低血糖风险高。（3）吸收变异性少：个体间或个体内吸收差异大，同样会增加低血糖风险。表2.三种胰岛素的吸收变异性比较 
目前三种长效胰岛素类似物降低空腹血糖（FPG）及HbA1c均没有差异[3，7-8]，但因其存在吸收变异性的差异，其安全性也有所不同。表3.三种胰岛素的安全性差异 
注：NA表示数据不明 IDet和IDeg较低的低血糖发生率归因于比IGla有更低的吸收变异性。而IDet体重获益的独特优势可能源于其肝脏和中枢机制[9]：首先，IDet与白蛋白结合的特性，有助于恢复正常的肝脏/外周胰岛素浓度梯度。与白蛋白结合后，IDet不能通过毛细血管内皮屏障，从而延迟了IDet从血液循环进入到外周靶组织的过程，而更易于集中在肝脏中，这一特性使其更接近生理性胰岛素，减轻了外周组织的合成作用。同时还对肝脏葡萄糖输出产生更大的抑制作用[10-11]。同时，IDet在大脑中的浓度也较人胰岛素显著增高，这可能是由于结合了白蛋白的IDet可以较容易地穿过脉络膜网状上皮细胞而进入脑脊液，此外，IDet的脂肪酸侧链亦能促进其通过血脑屏障，增加它在大脑中的浓度。而胰岛素在中枢可作为一种负反馈信号，调节摄食、体重及能量平衡[9，12]。总的来说甘精胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素和传统的中效胰岛素（NPH）相比，作用时间更长，且安全性更高，低血糖发生率更低。目前，暂无有力的试验证据表明地特胰岛素和德谷胰岛素控制血糖的能力比甘精胰岛素更强，但已有试验表明前二者的变异性和安全性较后者更佳。可以预见的是甘精胰岛素作为酸性制剂，皮下注射可能有灼烧痛感，且24小时作用时间要求患者需每天同一时间点注射。而德谷胰岛素为中性制剂，无类似灼烧感，24小时的持续时间可使注射时间较灵活，每天一针无论早晚均可，加之更加平稳吸收曲线，定会对甘精胰岛素注射液的江湖地位带来巨大挑战。（图片来源网络） REF: [1] Kisrtine Borwn Frandsen.长效胰岛素类似物[J].国外医学内分泌分册,2004,24(4):303-304.[2] 程伟.长效胰岛素类似物的临床研究进展[J].国外医学内分泌分册,2003,23(4):237-239.[3] 张星艳,李亚卓,曾勇,等.三种长效基础胰岛素类似物的研究进展[J].药物评价研究,2017,40(11):1671-1676.[4] 黄玉普,张勤,王兰昕,等.新型超长效胰岛素类似物—德谷胰岛素[J].药学服务与研究,2013,13(1):6-8.[5] Jonassen IB,Havelund S,Ribel U,et al. Insulin Degludec is a new generation ultra-long acting basal insulin with a unique mechanism of protraction based on multi-hexamer ormation [J]. Diabetes,2010,59（Suppl1）:A11（39-OR）.[6] Heise T, Nosek L, Ronn BB, et al. Lower within-subject variabil ity of insulin detemir in comparison to NPH insulin and insulin glargi ne in people with type 1 diabetes[J]. Diabetes, 2004, 53: 1614-1620.[7] 赵腾,肖拥军,曹春来,等.3种新型长效胰岛素类似物[J].中国医药导报,2013,10（8）:21-23.[8] 渠亚平.长效胰岛素类似物对糖尿病的影响[J].临床荟萃,2020,28(6):196-198.[9] 母义明.长效胰岛素类似物的疗效与安全性——该如何平衡[J].2012,25:42-45.[10] Herring R, et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16(1):1-8.[11] Hordern SV, et al. Comparison of the effects on glucose and lipid metabolism of equipotent doses of insulin detemir and NPH insulin with a 16-h euglycaemic clamp[J].Diabetologia. 2005 Mar;48(3):420-6.[12] Zafar MI, et al.Insulin Detemir Causes Lesser Weight Gain in Comparison to Insulin Glargine: Role on Hypothalamic NPY and Galanin[J]. Diabetes Res. 2014;2014:458104.本文首发丨医学界内分泌频道 本文作者丨袁世加 审核 | 主治医师 徐乃佳 责任编辑丨胡洁
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