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杨先森 Mr. J TB Mr. J TB | ISSUE 71 在耐多药结核病治疗中开展血药浓度监测首次使用低于300mg剂量利奈唑胺的用药经验 ▎背景 尽管全世界为遏制结核病疫情做了许多努力，但结核病的疾病负担下降速度仍不够快，很难达成2030年终结结核病的愿景。耐多药结核病（MDR-TB）仍然是公共卫生安全的威胁，治疗成功率较低。利奈唑胺现已成为MDR-TB治疗方案的核心药物，但其往往会引起严重不良反应，如贫血、周围神经病变、胃肠疾病、视神经炎和血小板减少症等。目前，利奈唑胺作为世界卫生组织（WHO）MDR-TB治疗指南的A组推荐药物，正广泛的在临床中超适应症使用。许多临床试验的研究方案也都包含利奈唑胺。 ▎方法 该研究采用整体方法治疗MDR-TB，侧重于利用药代动力学(PK)和药效学优化治疗，评估和优化患者营养状况，提供物理治疗和社会护理。治疗方案基于WHO指南，但如果方案由二线药物组成或患者存在PK变异性风险，则基于药敏试验(DST)联合治疗药物监测（TDM）进行个体化治疗。 大部分患者开始治疗时每天一次服用600mg利奈唑胺。两周之后，所有接受利奈唑胺治疗的患者都获得了完整的PK曲线，之后剂量降至每天300mg。在稳定状态下，使用TDM再次检查降低后的剂量。基于有限的文献资料，研究者力争药时曲线下面积(AUC0-24h) /最低抑菌浓度(MIC)比大于100。如果TDM允许，利奈唑胺的剂量进一步减少到最佳的最低剂量，目的是降低利奈唑胺的毒性。如果利奈唑胺的AUC0-24h/MIC比值足够高，则应考虑进一步将每日一次的利奈唑胺剂量降至200mg甚至150mg。本研究描述了首次使用低于300mg剂量利奈唑胺治疗MDR-TB的经验。 研究回顾性纳入了2015年至2018年间27例具有利奈唑胺PK数据的住院患者。其中包括接受低于300mg剂量利奈唑胺的患者。基线特征、并发症(艾滋病/乙肝/丙肝/糖尿病)、利奈唑胺最低抑菌浓度、治疗方案和治疗结果等数据均来自医院电子记录。 在这27例患者中，18例(66%)接受了每日一次≥300 mg利奈唑胺，9例(34%)接受了每日一次300mg利奈唑胺（表1）。患者的体重中位数(范围)为55 (43-77)kg。入院时，白细胞计数中位数(范围)为6.6(4.6-10.8)* 109/L，血小板计数324(238-461)* 109/L，血红蛋白计数13.2 (11.8-16.3)g/dL。 表1 患者基线特征和药代动力学/药效学结果 9例接受每日一次＜300mg剂量利奈唑胺的患者中，4例患者为肺结核，2例为肺外结核，1例为粟粒性结核，1例为胸膜结核，1例为肺结核合并肺外结核。DST结果显示，8例患者为MDR-TB，1例为利福平耐药结核病（RR-TB），结核分枝杆菌分离株的利奈唑胺MIC为7例患者0.25mg/L，2例患者0.5mg/L。基于AUC 0-24h/MIC比值，4名(15%)患者的剂量降至每天200毫克，5名(19%)患者的剂量降至每天150毫克。 低于300mg剂量的利奈唑胺被院内药剂配制部门制成胶囊。利奈唑胺低于300mg剂量时，患者AUC0 -24h的中位(范围)为50 (49-57)mg*h/L。在3例患者中，由于技术问题，无法使用常规方法计算最低剂量下的AUC，研究者使用的利奈唑胺PK模型在MWPharm 软件中计算了最低剂量的AUC0-24h。根据对文献的系统综述，总体AUC/MIC比值的中位数(范围)为196 (98-276)，除一名患者外（AUC/MIC比值为98，没有增加剂量），所有患者均达到了≥100的临床目标。 一旦患者接受并耐受了个体化的治疗方案，治疗就在家中继续进行。纳入的患者在院内工作人员的监督下完成了门诊治疗。出院时，患者的白细胞计数中位数(范围)为4.7(3.7-7.3)* 109/L，血小板计数270(159-327)* 109/L，血红蛋白计数13.7 (11.1-16.4)g/dL。所有患者均未出现因利奈唑胺剂量引起的显著不良反应或毒性反应。尽管研究者无法对研究方法的安全性和有效性做出任何结论，但在出院后，除1名患者(失访)外，所有患者都成功地完成了治疗方案。 该研究描述了使用低于300mg的利奈唑胺治疗结核病的安全性，27名患者中有9名患者通过TDM联合DST指导用药，可将利奈唑胺的用量降低到每天一次200mg或150mg，从而进一步限制了毒副作用的发生。 结论 在某些患者中，使用低于300mg剂量的利奈唑胺可以达到预期的PK/PD目标，有必要进一步开展相关前瞻性研究为医生们在其他环境下实施这一策略提供更多信息。 文献来源： Bolhuis MS, van der Werf TS, Kerstjens HAM, et al. Treatment ofMDR-TB using therapeutic drug monitoring: first experiences with sub-300 mglinezolid dosages using in-house made capsules. Eur Respir J 2019; in press(https:///10.1183/13993003.00580-2019). MED-INF-CN-0332 Approved Date 2020-09-09 END 注册杨先森 更多功能等你发现 |
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