文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2018,41(1) : 14-19 作者： 中华医学会结核病学分会 利奈唑胺抗结核治疗专家共识编写组
耐药结核病尤其是耐多药结核病(multi－drug resistant tuberculosis，MDR－TB)和广泛耐药结核病(extensively drug resistant tuberculosis，XDR－TB)的治疗问题仍然困扰着广大结核病防治工作者。利奈唑胺(linezolid)为 唑烷酮类抗菌药物，是继磺胺类和喹诺酮类后上市的又一类全新合成抗菌药物，该药以其独特的作用机制、良好的抗菌活性而备受关注。近年的研究结果表明，利奈唑胺具有良好的抗结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis, MTB)作用，对耐药菌株也显示了强大的抗菌活性，利奈唑胺治疗MDR－TB和XDR－TB也取得了较为满意的临床疗效。世界卫生组织在耐药结核病相关指南中将利奈唑胺列为抗结核药物，2016年世界卫生组织在'耐药结核病治疗指南'中将其归为MDR－TB的核心治疗药物。目前，在耐药结核病治疗药物十分匮乏的情况下，不得不采用利奈唑胺治疗难治性MDR－TB和XDR－TB。目前我国尚无利奈唑胺临床应用的规范或指南可供参考，临床医生在实际工作中有许多问题或困惑需要解决。为此，中华医学会结核病学分会组织全国相关领域专家对利奈唑胺抗结核治疗有关方面的问题进行研讨，制定了'利奈唑胺抗结核治疗专家共识'，供国内同道借鉴。
一、利奈唑胺的分子结构与作用机制 利奈唑胺属唑烷酮类抗菌药物，别名为利奈唑酮、吗啉酮、利奈唑烷及力耐唑等。利奈唑胺的化学名称：(S)－N[3－3－氟－4－(4－吗啉基)苯基－2－氧代－5－唑烷基－甲基－乙酰胺，分子式为C16H20FN3O4，相对分子质量为337.35。2000年美国食品和药物管理局批准用于临床，我国食品与药品监督管理局于2007年12月批准利奈唑胺在我国上市。
利奈唑胺抗MTB的作用机制为与MTB核糖体50S亚基结合，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而在翻译的早期阶段抑制细菌蛋白质合成。利奈唑胺的作用靶位点为23S rRNA、核糖体L4和L22、Erm－37甲基转移酶以及WhiB7调节蛋白等。由于该药独特的作用特点，故与其他的蛋白合成抑制剂间无交叉耐药。该药与常用抗结核药物也无交叉耐药。在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。
二、药效学研究 大量体外实验研究结果显示，利奈唑胺具有较强的抗分枝杆菌作用，其抗MTB的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)值为0.125～1.000 mg/L，对敏感菌株和耐药菌株具有同等活性，对快速增殖期和静止期菌群均有抗菌作用。利奈唑胺对MTB菌株的防突变浓度(mutant prevention concentration, MPC)50和MPC90分别为0.6和1.2 mg/L，而1次/12 h，每次600 mg口服时的药时曲线下面积(area under curve, AUC)为140.3 mg·h－1·L－1，表明该药选择出耐药突变菌株的可能性很小，即产生耐药的机会很少[14]。
动物实验结果显示，利奈唑胺可有效治疗MTB感染，并对非复制MTB有杀菌作用，含有利奈唑胺的治疗方案可明显减少治疗2个月时小鼠的肺部MTB的菌落形成单位(colony forming unit, CFU)，且在与左氧氟沙星、阿米卡星、对氨基水杨酸钠、吡嗪酰胺及氯法齐明等二线抗结核药物联用治疗2个月后，MDR－TB小鼠MTB培养阴转。利奈唑胺可显著提高含有新药贝达喹啉和pretomanid的三药治疗方案的杀菌和灭菌能力，且对MTB的灭菌活性优于一线药物。
三、药代动力学研究 利奈唑胺口服吸收迅速、完全，600 mg口服，1次/12 h，0.5～2.0 h达峰，峰值血清浓度为10.3～14.7 mg/L。利奈唑胺具有良好的组织穿透力，可进入脑脊液，其生物利用度接近100%；具有良好的肺渗透性，肺泡上皮表面衬液、肺泡巨噬细胞和支气管黏膜中的浓度分别为25.1、8.1和10.7 mg/L。其血浆蛋白结合率约为31 %，分布容积为40～50 L。
利奈唑胺总清除率为100～200 ml/min，血浆半衰期为3.5～6.0 h，约30%以原形经肾脏排泄，其余70%主要在血浆和组织内通过吗啉环氧化，即非酶途径代谢，通过尿、粪便途径排泄，对肝肾功能无明显影响。成人使用时，年龄、性别对药代动力学没有影响，无需调整剂量。儿童与青少年各年龄组的药代动力学比较无明显差异。
利奈唑胺既不能由人细胞色素酶P450代谢，也不能抑制有临床意义的人类细胞色素同工酶(1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4)的活性，因此，利奈唑胺不会与由细胞色素酶P450诱导代谢的酶产生相互作用。利奈唑胺为可逆、非选择性的单胺氧化酶抑制剂，与肾上腺素能(拟交感神经)或5－羟色胺类制剂有潜在的相互作用，可增加中枢神经系统中血清素浓度，导致拟交感神经和肾上腺素的升压效应增强，引起严重的中枢神经系统反应，如5－羟色胺综合征。利奈唑胺与损害线粒体功能的药物(如氨基糖苷类、氯霉素、克林霉素等)合用时可能会有线粒体毒性风险。
四、临床应用研究 1．利奈唑胺治疗MDR－TB和XDR－TB的有效性评估： 自2005年后，陆续出现利奈唑胺联合其他抗结核药物治疗MDR－TB和XDR－TB的报道，虽然使用剂量和疗程不同，且大部分研究为病例报道或队列研究，但均取得了较好的疗效。荟萃分析结果显示，利奈唑胺治疗组的治疗成功率为77.36%(95%CI为71.38～82.83)，痰培养阴转率为88.45%(95%CI为83.82～92.38)。利奈唑胺每日使用剂量>600 mg的患者治疗成功率为89.47%，而≤600 mg/d的治疗成功率为76.14%，两组比较差异无统计学意义(P＝0.069 5)。
2．利奈唑胺治疗MDR－TB和XDR－TB的安全性： 利奈唑胺长期使用的安全性和耐受性仍是值得关注的问题。既往的临床研究发现，因严重不良反应而停用利奈唑胺的比例为15.81%，骨髓抑制(贫血、白细胞减少及血小板减少)的发生率为32.93%，严重患者需要输血治疗。周围神经炎或视神经损害的发生率为29.92%，多篇文献报道神经病变为不可逆性，但未显示与利奈唑胺的剂量相关。消化道不良反应如恶心、呕吐的发生率为33.60%。少见的不良反应有腹泻、头痛、口腔念珠菌病、阴道念珠菌病、味觉改变、肝功能异常(包括丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、碱性磷酸酶升高、总胆红素升高等)及肾功能损害等。合并肾功能不全、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、肝移植、高血压、糖尿病及人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染等患者应用利奈唑胺(最大剂量为1次/12 h，每次600 mg)进行治疗，尚未发现利奈唑胺相关的严重不良反应。老年人和儿童(10～14岁)使用利奈唑胺比较安全。目前尚未见到年龄<10岁的儿童长期使用(>28 d)利奈唑胺的报道。
3．利奈唑胺治疗MDR－TB和XDR－TB的剂量和疗程： 目前，关于利奈唑胺的剂量和疗程尚无统一标准。文献报道利奈唑胺的疗程为1～36个月，剂量为300～1 200 mg/d。利奈唑胺开始治疗的剂量一般为1 200 mg/d，4～6周后减量为600 mg/d，如出现不良反应还可减为300 mg/d，长期应用时患者均能耐受。小剂量(300～600 mg/d，在治疗结核病时还没有一个标准剂量)治疗时也可取得良好疗效。减少利奈唑胺的剂量可降低骨髓抑制的发生率，但不能降低神经系统不良反应的发生率。
4．利奈唑胺治疗结核性脑膜炎(tuberculous meningitis, TBM)： 目前，利奈唑胺治疗TBM的临床证据有限，合适的剂量与疗程尚未确定。脑脊液中利奈唑胺的药代动力学数据显示，虽然脑脊液浓度峰值低于血药浓度峰值，但其脑脊液药物浓度>MIC，且AUC脑脊液/AUC血清可达到50%～70%，平均为66%。因利奈唑胺治疗MDR－TB疗效较好且其脑脊液穿透性较强等优点，提示对TBM的治疗有一定优势。重症TBM患者在标准四联(异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺)抗结核方案基础上加用利奈唑胺(每次600 mg，1次/12 h)治疗4周，可显著改善患者的格拉斯哥评分、体温、脑脊液糖/同步血糖比值及脑脊液中白细胞计数。而对于疗效不佳的儿童TBM患者加用利奈唑胺10 mg·kg－1·8 h－1(12岁以下儿童)或600 mg/12 h(12岁及以上儿童)也能改善神经系统症状，减少住院时间等[59]。
五、适应证 根据以上的基础和临床研究结果，结合世界卫生组织及我国相关指南，利奈唑胺的治疗适应证如下。
1．利福平耐药结核病(Rifampicin resistant tuberculosis, RR－TB)： 体外药敏试验(drug susceptibility test，DST)结果证实感染的MTB对利福平耐药的结核病，包括利福平单耐药结核病(Rifampicin mono－resistant tuberculosis, RMR－TB)和利福平多耐药结核病(Rifampicin poly－drugresistant tuberculosis, RPR－TB)。
2．MDR－TB： 体外DST结果证实感染的MTB至少同时对异烟肼和利福平耐药的结核病。
3．XDR－TB： 体外DST结果证实感染的MTB除对异烟肼和利福平耐药外，同时对任何氟喹诺酮类抗菌药物耐药，以及3种二线注射类药物(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的至少1种药物耐药的结核病。
4．耐药、重症及难治性TBM： 包括RR－TBM、MDR－TBM、XDR－TBM、病原学确诊或临床高度怀疑的重症TBM(明显的意识障碍、持续高热及反复惊厥、顽固性高颅压、脑膜脑炎型、脊髓型)或常规抗结核方案治疗效果不佳的难治性TBM。
六、禁忌证及相对禁忌证 参照世界卫生组织相关指南及利奈唑胺说明书(2013年9月版)，利奈唑胺的禁忌证及相对禁忌证如下。
1．禁忌证： (1)对利奈唑胺或本品含有的其他成分过敏者；(2)正在使用任何能抑制单胺氧化酶A或B的药物(如苯乙肼、异卡波肼)的患者，或2周内曾经使用过这类药物的患者。
2．相对禁忌证： 考虑到利奈唑胺的常见不良反应，下列情况属于相对禁忌证，需谨慎使用：(1)利奈唑胺有引起骨髓抑制的风险，如果有潜在的骨髓抑制性病变，如造血系统疾病、肿瘤化疗后，或明显的白细胞和血小板减少，或中重度贫血；(2)利奈唑胺可引起视神经炎，患者如果存在视力损害、视物模糊、视野缺损等情况，需经眼科专家评估后方可使用；(3)利奈唑胺尚未在妊娠妇女中进行充分的、严格对照的临床研究，只有潜在的益处超过对胎儿的潜在风险时，才考虑在妊娠妇女应用；利奈唑胺及其代谢产物可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中，乳汁中的药物浓度与母体的血药浓度相似，利奈唑胺是否分泌至人类的乳汁中尚不明确，因此，利奈唑胺应慎用于哺乳期妇女；(4)利奈唑胺有引起血压升高的风险，高血压未控制的患者慎用，若需使用必须进行血压监测；(5)利奈唑胺尚未用于嗜铬细胞瘤、类癌综合征和未经治疗的甲状腺机能亢进患者，因此，这些患者需慎用；(6)利奈唑胺有引起惊厥的报道，有癫痫发作病史的患者需慎用。
七、剂量、用法及化疗方案的制定 (一)剂量与用法 根据世界卫生组织和我国相关指南以及临床研究资料，建议利奈唑胺的剂量和用法如下。
1．成人RR－TB、MDR－TB及XDR－TB： (1)降阶梯疗法：利奈唑胺初始剂量为600 mg/次，2次/d，4～6周后减量为600 mg/次，1次/d；如果出现严重不良反应时还可减为300 mg/d，甚至停用；口服或静脉滴注均可，同时服用维生素B6；总疗程为9 ～24个月。(2)中低剂量疗法：利奈唑胺剂量为600 mg/d，如果出现严重不良反应时可减为300 mg/d，甚至停用；口服或静脉滴注均可，同服维生素B6；总疗程为9 ～24个月。
2．儿童RR－TB、MDR－TB及XDR－TB： 12岁以上儿童建议的利奈唑胺剂量为10 mg·kg－1·次－1，1次/8 h，不宜超过900 mg/d；10～12岁儿童建议的利奈唑胺剂量为10 mg·kg－1·次－1, 1次/12 h，不宜超过600 mg/d；总疗程为9 ～24个月。口服或静脉滴注均可。目前尚无10岁以下儿童长期使用利奈唑胺的报道。
3．耐药、重症及难治性TBM： RR－TBM、MDR－TBM及XDR－TBM参照以上推荐剂量和疗程。利奈唑胺治疗重症及难治性TBM的推荐剂量为：成人、12岁及以上儿童患者建议利奈唑胺600 mg, 1次/12 h,静脉滴注，或600 mg，2次/d，口服；<12岁儿童建议按10>－1·次－1, 1次/8 h，静脉滴注或口服，不宜超过600 mg/d。总疗程不超过2个月。
合并乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、肾功能不全、轻中度肝功能异常、人免疫缺陷病毒抗体阳性及老年患者(≥65岁)使用时无需调整剂量。
(二)化疗方案的制定 依据世界卫生组织和我国指南，在具有可靠药敏试验结果的情况下，利奈唑胺应与至少3种对患者分离菌株具有体外敏感性的药物联合组成化疗方案。在缺乏可靠药敏试验结果时，利奈唑胺至少与4种可能对患者分离菌株敏感的药物联合组成化疗方案。利奈唑胺不可单独添加至一种已经失败的药物治疗方案中。
八、不良反应 利奈唑胺常见不良反应有胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻)、骨髓抑制(血小板减少、贫血、白细胞减少)及周围神经炎和视神经炎。骨髓抑制较严重，甚至威胁生命，减少剂量或停药后可逆。周围神经炎和视神经炎在减少剂量或停药后恢复慢。少见的不良反应有：前庭功能毒性(耳鸣、眩晕)、抑郁、乳酸性酸中毒、腹泻、头痛、口腔念珠菌病、阴道念珠菌病、味觉改变、肝功能异常(包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶及总胆红素升高等)、肾功能损害及5－羟色胺综合征等。
九、临床应用注意事项 1．用药前需告知利奈唑胺的不良反应和注意事项。
2．制定方案时需经专家组讨论，强调必须联合用药，切忌单独加药。
3．用药需在结核病专科医生的指导下使用。
4．用药1个月内需每周监测血常规，以后2周复查一次血常规。如贫血和血小板减少进行性加重，则减量或停药，并密切监测血常规。
5．治疗前常规行视力检查，治疗中每个月监测视力变化。若出现视力减退应减量或停用。
6．利奈唑胺与类肾上腺素能(拟交感神经)药物有潜在的相互作用，可引起加压作用，应避免合用含盐酸伪麻黄碱或盐酸苯丙醇胺的药物。
7．利奈唑胺与5－羟色胺类制剂合用可出现5－羟色胺综合征，应避免合并应用5－羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药物、5－羟色胺及5－羟色胺受体激动剂等药物。
8．在应用利奈唑胺的过程中，若患者反复出现恶心和呕吐、原因不明的酸中毒或低碳酸血症，需要立即进行检查，以排除乳酸性酸中毒。
9．长期使用时需注意引起的二重感染，如伪膜性肠炎，尤其是合并糖尿病或免疫功能受损患者。
10．利奈唑胺有引起高血压的可能，应避免食用大量高酪胺含量的食物及饮料。
11．利奈唑胺可引起周围神经炎和视神经炎，在与有相同不良反应的抗结核药物(如高剂量异烟肼、丙硫异烟胺及乙胺丁醇等)同时使用时，尤应注意观察和监测。
12．在利奈唑胺治疗期间，应每月查痰涂片和痰培养，监测抗结核药物的药敏试验结果，定期复查X线胸片或胸部CT。
需要强调的是，利奈唑胺在抗结核治疗的有效性和安全性方面尚缺乏大样本、随机对照、多中心临床研究资料，在其使用剂量和疗程方面也没有统一的认识，因此，本共识还有许多方面需要完善与补充。希望有更多的结核病防治工作者开展这方面的研究，通过研究得到更全面、更详尽的临床数据，为进一步修订或更新本共识提供更充分的依据。
编写组专家(排名不分先后) 编写组专家(排名不分先后)：李亮、傅瑜、唐神结、陆宇、聂理会、杜建、刘宇红、高孟秋、黄学锐、马丽萍(首都医科大学附属北京胸科医院北京市结核病胸部肿瘤研究所)；张文宏(复旦大学附属华山医院)；肖和平、姚岚、顾瑾、郝晓晖、刘一典(同济大学附属上海市肺科医院)；谭守勇(广州市胸科医院)；吴琦(天津市海河医院)；徐金田(杭州师范大学附属医院)；郭述良(重庆医科大学附属第一医院)；吴妹英(苏州市第五人民医院)；孙鹏(吉林省结核病医院)；陈巍(沈阳市胸科医院)；李明武(昆明市第三人民医院)；袁保东(武汉市肺科医院)；吴桂辉(成都市公共卫生临床医疗中心)；邓国防(深圳市第三人民医院)
致 谢 志谢 宁波市第二医院张占军医生帮助整理了大量文献资料
参考文献（略）
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