耐药结核该怎么治？

二线药物的疗效、给药途径、药物相关的副作用以及延长治疗过程中对药物依从性的担心均是重要的考虑因素。目前，尚没有随机对照试验比较二线药物对耐多药结核病的疗效，同时有关广泛耐药结核病的治疗资料也是相当有限的。本文讨论合并 HIV 感染的耐多药结核病的药物治疗以及在 WHO 指南中的建议。

非耐药结核病治疗的经典一线药物包括：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺。世界卫生组织（WHO）对于耐多药结核病的定义是：对于四种一线抗结核药物中的两种（异烟肼、利福平）耐药。广泛耐药结核病的定义是：对异烟肼、利福平和氟喹诺酮耐药，同时至少对三种注射药物（阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素）中的一种药物耐药。对于非耐药结核病患者来说，使用四种药物联合治疗 6 个月以上约约有 90% 的治愈率；而对于耐多药结核病患者来说，使用 5 种药物联合治疗至少 20 个月约有 60%-75% 患者治愈。

尚未被美国食品和药品监督管理局批准的用于治疗耐多药结核病（MDR-TB）的首选药物包括：氟喹诺酮类药物（如莫西沙星和左氧氟沙星）和氨基糖甙类药物（如阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素）；其他可选用的药物（尽管不推荐作为耐多药结核病（MDR-TB）治疗的首选治疗）尚有利奈唑胺、阿莫西林 / 克拉维酸、克拉霉素、亚胺培南。世界卫生组织（WHO）指南推荐下面五种药物用于治疗耐多药结核病（MDR-TB）的治疗：吡嗪酰胺；氟喹诺酮；一种肠外制剂（通常为丁胺卡那霉素或阿米卡星）；乙硫异烟胺（或丙硫异烟胺）；和环丝氨酸或对氨基水杨酸（首选环丝氨酸）。

对于耐多药结核病（MDR-TB）初治的患者，强化阶段治疗至少持续 8 个月（包括肠外氨基糖甙类药物），总的治疗周期不少于 20 个月。由于数据资料有限，尚没有广泛耐药结核病（MDR-TB）的治疗方案。广泛耐药结核病（MDR-TB）的治疗方案与耐多药结核病（XDR-TB）治疗方案类似，同时进行药敏试验以指导治疗室非常重要的。世界卫生组织（WHO）建议每月进行痰涂片镜检以及培养，实时监测耐多药结核病（MDR-TB）的治疗，从而早期发现治疗失败。

在他们耐多药结核病（MDR-TB）治疗推荐的基础上，世界卫生组织（WHO）指南通过汇集三个未发表的系统评价的数据进行了荟萃分析（MDR-TB 协作组基于个体数据进行的 meta 分析. 未发表的资料）。根据这个荟萃分析的结果，氨基糖甙类是首选的肠外药物，同时阿米卡星、卷曲霉素、丁胺卡那霉素之间没有明显的区别。然而，对于耐多药结核病（MDR-TB）复治的患者，乙硫异烟胺几乎无效。在其他药物（利奈唑胺、大环内酯类、和亚胺培南），治愈率没有明显差别；然而，使用这些药物治疗的患者出现不利结局归因于混杂因素（MDR-TB 协作组基于个体数据的 meta 分析. 未发表的资料）

文献中对于耐多药结核病（MDR-TB）的给药方案不同，考虑到病人由于治疗周期延长带来的药物介导的副作用的风险增加，使用最低有效剂量是非常重要的。口服左氧氟沙星治疗的临床试验剂量是 300mg/ 天或 500mg/ 天，然而口服莫西沙星的研究剂量是 400mg/ 天。使用氟喹诺酮的潜在副作用包括中枢神经系统（如震颤、精神错乱、头晕、癫痫发作），OT 间期延长，胃肠道不适和肌腱断裂，但不仅限于此。

阿米卡星和丁胺卡那霉素的常用剂量是：15mg/kg/ 天或 25mg/kg/ 天、每周三次、静脉注射，通过每周的血清检测发现两中给药方案对于限制可能的副作用似乎是相似的。氨基糖甙类的潜在副作用包括耳毒性和肾毒性，但不仅限于此。对于口服利奈唑胺不同的给药剂量进行了研究，包括 300mg 和 600mg、每天一次。利奈唑胺所有的潜在副作用包括骨髓抑制、周围神经病变、神经毒性；可以考虑通过给于较低剂量或每天一次的给药方案，以减小副作用的发生或降低其严重性。对使用耐多药结核病（MDR-TB）药物的患者进行适当的监测，同时对其潜在的药物相关副作用进行必要的辅导是必不可少的。

对于肾功能正常非 HIV 感染正在进行耐多药结核病（MDR-TB）治疗的患者，下面是可能的经验性治疗方案：

莫西沙星，400mg/ 天，口服。

阿米卡星，25mg/kg，3 次 / 周，静脉注射。

吡嗪酰胺，口服，剂量依据去脂体重：40-55kg，1000mg；56-75kg，1500mg；76-90kg，2000mg（最大剂量）。

乙硫异烟胺，15-20mg/kg 天，口服；起始剂量 250mg/ 天，然后每隔 1-2 天增加一倍直到平均耐受剂量 750mg/ 天（最大剂量：1g/ 天，分 3-4 次口服）；

环丝氨酸，250mg，口服，q12h×14 天，然后 250-500mg/ 天，口服，bid。

治疗耐药结核病的潜在新药正在开发，并且已经开始临床试验。一类新药是双环硝基咪唑类药物，该药对于复制活跃的细菌和复制相对静止的细菌都是有效的。非复制细菌根除困难是目前临床上通过延长治疗周期以达到治愈和避免复发的原因。

药物 PA-824 的活性代谢产物，des- 硝基咪唑，通过释放活性氮族，特别是一氧化氮对非复制细菌具有杀菌活性。二期临床试验：联合 PA-824、莫西沙星、吡嗪酰胺为期 8 周治疗 MDR-TB 的试验已经设计完成但尚未开始。

对于耐药结核病患者，由于使用二线药物治疗，因此治疗失败的风险较高，并且二线药物价格较贵、副作用明显、治疗周期较长、治疗方案的循证依据不足，同时不像一线药物治疗非耐多药结核病那样有效。根据世界卫生组织（WHO）的指南和药敏试验结果，耐药结核的治疗应该个体化、适当的监测以及对病人进行教育，进而达到最佳的治疗反应同时减少药物相关的副作用。