  2019 ESC指南应用“慢性冠状动脉综合征（CCS）”术语替代了过去使用的“稳定性冠状动脉疾病”。这一术语重点强调了冠状动脉疾病（CAD）的动态性，即CAD是动脉粥样硬化斑块积聚和冠脉循环功能改变的动态过程，可在相对稳定期随时转变为不稳定状态，即急性冠状动脉综合征（ACS）。 我们已经知道，导致ACS的主因是冠状动脉内斑块破裂诱发血栓栓塞。而血小板激活和聚集是（症状性）冠状动脉血栓形成的驱动因素，因此，需要对CCS患者进行长期、合理的抗血小板治疗，以充分控制危险因素。 一、阿司匹林二级预防：安全有效，基石地位经久不衰  阿司匹林在ASCVD二级预防中的历史，可追溯至20世纪80年代。1988年，第二次国际心肌梗死存活者研究（ISIS-2）结果发表在柳叶刀杂志上，研究发现在ACS患者中，与安慰剂相比，阿司匹林能够显著降低35天的死亡率（风险比降低23%，p＜0.00001），并可维持更高的24个月生存率1。由此，阿司匹林确立ASCVD二级预防基石地位，引领ASCVD二级预防进入抗血小板时代。 2009年，国际抗栓试验协作组（ATTC）荟萃分析纳入了16项阿司匹林二级预防随机试验，结果显示阿司匹林可显著降低严重血管事件风险19%（6.69%/年 vs 8.19%/年，P<0.0001）和冠状动脉事件风险20%（4.3%/年 vs 5.3%/年,P<0.0001）、降低全因死亡率10%（RR=0.90，95%CI 0.82~0.99，P=0.02）、降低缺血性卒中风险22%（0.61%/年 vs 0.77%/年，P=0.04）和全部卒中风险 19%（2.08%/年 vs 2.54%/年，P=0.002）2。再次证实了阿司匹林在ASCVD二级预防中的心血管获益。 P2Y12受体拮抗剂，是对手也是朋友 阿司匹林确立二级预防“元老”地位后，即迎来了P2Y12受体拮抗剂的挑战——氯吡格雷。 1996年，CAPRIE研究结果发表，这是迄今为止唯一一项关于氯吡格雷与阿司匹林的大规模头对头比较试验。该研究纳入新发缺血性卒中、心肌梗死和症状性外周动脉疾病（PAD）三大类人群，共计19185例患者，比较氯吡格雷与阿司匹林对缺血事件二级预防的效果和安全性。意向治疗分析显示，相较于阿司匹林，氯吡格雷组缺血性卒中、心梗或血管性死亡相对风险下降8.7%（P=0.043）。值得注意的是，该获益主要由PAD患者驱动（图1）。在卒中和心肌梗死患者亚组中，氯吡格雷较阿司匹林并不降低复合心血管风险，同时在任何出血和颅内出血方面的风险相当3。
随着医药领域的蓬勃发展，更多的P2Y12拮抗剂不断涌现，阿司匹林迎来了包括替格瑞洛、普拉格雷等药物的挑战。2020年，《柳叶刀》发表了一项大型荟萃分析，结果证实：在ASCVD二级预防的疗效方面，P2Y12拮抗剂组和阿司匹林组之间在卒中风险、全因死亡风险和血管死亡风险等方面均无显著性差异，且此结论在氯吡格雷、替格瑞洛以及噻氯匹定亚组中保持一致；在安全性方面，P2Y12拮抗剂组和阿司匹林组之间发生任何出血风险和大出血风险也相当4。 在单药头对头的对比方面，阿司匹林与P2Y12拮抗剂的疗效安全性不相上下；而在另一方面，以阿司匹林为基础，联用一种P2Y12拮抗剂的双联抗血小板（DAPT）的治疗方案也在缺血风险较高的患者中，越来越多地显示出心脑血管获益。 2001年公布的CURE研究显示，发病24小时内的NSTE-ACS患者，在阿司匹林基础上短期联用氯吡格雷治疗3-12个月，显著降低急性期（24小时）和长期（12个月）的缺血事件风险分别达34%（RR=0.66）5和20%（RR=0.80）6，且不增加致死性出血风险。2009年，PLATO研究将心血管风险更高的ACS患者的抗栓方案升级为阿司匹林+替格瑞洛，亦获得了类似的结果7。 中国《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南（2016）》和《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2019）》一致推荐，ACS患者无论是否接受介入治疗，使用何种支架，若无出血高风险，均需采用以阿司匹林为基础联用一种P2Y12受体拮抗剂治疗至少12个月，其后长期应用阿司匹林。 中国《稳定性冠心病诊断与治疗指南（2018）》推荐所有稳定性冠心病患者应每天服用小剂量阿司匹林进行二级预防，若不能耐受阿司匹林，可使用氯吡格雷进行替代治疗。 2019 年版ESC指南中将阿司匹林作为CCS长期二级预防的基石药物，使用单抗血小板治疗时，其他药物仅作为阿司匹林不耐受的替代治疗。 二、阿司匹林二级预防获益远超风险 药物自身的价值就是通过在获益与风险之间博弈并获胜来取得的。换句话说，药物在为患者带来获益的同时，也会存在一定的不良反应。ASCVD二级预防的对象是CAD确诊患者，这些患者再次发生CVD事件的风险很高，因此使用阿司匹林的获益更明显。 二级预防中，服用阿司匹林的患者一旦停药将很快处于不利状态。对6项前瞻性队列研究50279例患者资料的荟萃分析显示，停用阿司匹林者短期发生主要心血管事件的风险增加3倍（风险比为3.14，95% CI 1.75~5.61,P=0.0001）;从停用阿司匹林到发生心肌梗死的平均时间为10~11天8。另一项瑞典队列研究，对601527例服用阿司匹林的患者平均随访3年，停药者发生心血管事件的风险较长期服药者增加37%（95% CI 34~41%）9。 出血是包括阿司匹林在内所有抗板药物的共同不良反应，与其他抗板药物不同的是，阿司匹林的水杨酸成分对上消化道黏膜具有刺激作用，因此长期使用时，上消化道出血可略微增加，但不增加致死性出血或颅内出血风险。 随着阿司匹林肠溶剂型的问世，以及奥美拉唑等质子泵抑制剂（PPI）的普及，上消化道刺激和出血的不良反应得到了有效的预防和控制。 阿司匹林肠溶剂型通过在阿司匹林上包裹肠溶膜实现。这种肠溶膜耐酸不耐碱，在高酸性的胃内，肠溶膜不会溶解释放阿司匹林。待阿司匹林经胃肠蠕动进入碱性环境（pH＞5.5）的小肠后才会开始溶解，很大程度上避免了阿司匹林对胃黏膜的直接刺激。研究证实，这种剂型工艺在ASCVD二级预防人群中可显著降低胃肠道不良反应的发生率10。 另外，临床上通过对出血倾向较高的患者进行筛查和防治，尤其是加用PPI可大幅降低或避免消化道出血的发生。 综上，阿司匹林作为CCS患者抗栓治疗中的基石地位不可替代。为了将患者的获益最大化，临床上应在评估出血风险的基础上，通过选用适当剂型的阿司匹林以及联用质子泵抑制剂的方式，对患者进行长期抗血小板治疗。 参考文献 1.ISIS-2 Collaborative Group. Lancet. 1988;2(8607):349-360. 2.Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration, et al. Trials. Lancet. 2009 May 30;373(9678):1849-60. 3.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996. 348(9038): 1329-39. 4.Chiarito M, et al. Lancet. 2020;395(10235):1487-1495. 5.Yusuf S. Circulation. 2003;107(7):966-72. 6.Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2001;345:494-502. 7.Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057. 8.Biondio-Zoccai GG, et al. Eur Heart J, 2006, 27(22):2667-2674. 9.Sundstrom J, et al. Circulation, 2017, 136(13): 1183-1192. 10.Banoob DW, et al. Ann Pharmacother, 2002, 36(1):163-166. 版 权 声 明 |
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