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近些年，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂在各大癌种的治疗中获得了令人欣喜的成绩，纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗等纷纷获批上市。但是遗憾的是，PD-1抗体对大部分肿瘤的有效率仅20%左右，也就是说有70%以上的患者无法从PD-1治疗中获益。而且PD-1后续的耐药问题也很让人头痛。PD-1/PD-L1药物与其他免疫疗法结合虽然可以提高有效率，但是叠加的毒性使得临床应用很局限。 令人兴奋的是，Bintrafusp alfa（M7824）横空出世！被称为第二代PD-1抗体！它有什么独特呢？ 半分钟读全文
M7824是一种创新型双功能融合蛋白，由人转化生长因子-β受体II（TGF-βRII，充当TGF-β“陷阱”）的胞外区域通过柔性接头与抗PD-L1的IgG1抗体双链C末端相连接，两者融合而成（图1）。  图1：M7824结构 研究发现，作为一种肿瘤促进因子，TGF-β可以刺激组织纤维化和细胞外基质沉积，扰乱免疫功能，并刺激血管生成和促进上皮间质转化。与非肺癌个体相比，非小细胞肺癌（NSCLC）患者的血浆TGF-β水平更高，表明较差的生存率。临床前研究发现，TGF-β抑制剂和抗PD-L1的组合可减少基质细胞中的TGF-β信号传导，促进T细胞渗透进入肿瘤中心，引发强大的抗肿瘤免疫力，使肿瘤消退。 M7824可以识别结合PD-L1 的抗体结构和结合TGF-β的受体，双管齐下，从两个不同通路上阻断肿瘤细胞逃脱免疫监管，让肿瘤细胞无计可施，从而大幅提高治疗的有效率。在MC38同系小鼠模型中，与其他TGF-β“陷阱”或者抗PD-L1抗体治疗相比，M7824可以显著减小肿瘤体积。其临床前动物试验数据显示有效率高达100%，全部应答！  图2：M7824作用机制 近日，胸部肿瘤学杂志（JTO）发布了一项M7824用于晚期NSCLC患者后线治疗的临床研究（NCT02517398），其结果令人振奋：该药在PD-L1阳性患者的客观反应率（ORR）达到37.0%，而在PD-L1高表达患者群体（肿瘤细胞PD-L1表达≥80%）ORR竟高达85.7%！！ 研究方法 这是一项正在进行的I期临床研究，纳入了80名既往接受铂类化疗后疾病进展且没有接受过免疫治疗的晚期NSCLC患者（IIIb/IV期或者复发的NSCLC）。按1：1随机分为两组，分别接受500mg或1200mg的M7824治疗，每两周静脉注射一次。直到疾病进展，或出现不可接受的不良反应，或任何根据标准需要退出试验的事件发生。主要研究终点是最佳总缓解率（BOR），主要通过客观反应率（ORR）进行评估。 来自亚洲和太平洋地区的患者占50%，这点可以帮助我们了解M7824对于亚裔患者的反应。研究也检测了患者PD-L1表达的情况，有58位患者（72.5%）PD-L1阳性，其中13位（16.3%）PD-L1高表达（≥80%）。入组患者的既往治疗情况，有63位（78.8%）仅接受了一线治疗，其余均接受了二线及以上的治疗。从未吸烟患者占22.5%，77.5%患者正在吸烟或者有吸烟史。 研究结果 中位随访时间51.9周（19.6-74.0），17位患者达到部分缓解（PR），总体ORR达到21.3%（n=17/80），疾病控制率（DCR）为40%。500mg组和1200mg组的ORR分别为17.5%和25.0%，DCR分别为32.5%和47.5%。所有患者的中位缓解持续时间（DOR）为14.1个月（95%CI，7.0-未达到[NR]）。500 mg组的中位DOR为14.1个月，1200 mg组尚未到达，可见1200 mg剂量对患者的效果更佳，故被定为II期研究的推荐剂量。   值得一提的是，研究根据PD-L1的表达分析显示，在1200mg组，PD-L1阳性患者的ORR为37.0%，而PD-L1高表达（肿瘤细胞表达≥80%）患者的ORR高达 85.7%。  图3 ：派姆单抗两项研究中的有效率（左）和M7824（右）的对比 所有患者的中位无进展生存期（PFS）为1.6个月（96%CI，1.3-4.2），12个月的PFS率为20.1%。500mg组和1200mg组的中位PFS分别为1.4个月和2.7个月，12个月的PFS率分别为16.3%和23.6%。研究发现，随着PD-L1表达的升高，PFS也逐渐延长，在1200mg组，PD-L1阳性患者和高表达患者的PFS分别为9.5和15.2个月，12个月的PFS也高达35.%和68.6%。 总生存期（OS）也随着PD-L1表达而升高，所有患者中位OS为13.6个月（95%CI，10.9-NR），在500mg组和1200mg组分别为10.9个月和15.6个月，12个月的OS率分别为44.6%和65.5%。在1200 mg组中，PDL1表达阳性和高表达患者的OS均未达到。  图4：评估了PD-L1的患者接受1200 mg M7824治疗的无进展生存期（A）和总体生存期（B） 不良事件 治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为68.8%（n=55/80），3级及以上不良事件发生率仅为29%（n=23/80），大多数都是比较轻微且常见的症状，包括瘙痒（21.3%），斑丘疹（18.8%），食欲下降（12.5%），虚弱（11.3%），以及皮疹（10.0%）等（图5）。有8位患者因为不良事件导致治疗停止，没有治疗相关死亡发生。可见“第二代PD-1抗体”M7824与PD-1单抗的安全性没有显著差别，没有因为增加一个作用靶点而提高不良反应率。  图5：治疗相关不良事件发生率和级别 未来可期 这项研究的结果令人鼓舞，尤其是对于PD-L1高表达的患者来说，这无疑是一个新的希望。这些数据也为进一步研究奠定了基础，比如M7824在NSCLC不同治疗阶段的效果。最近开始的一项II期临床研究（NCT03631706）中，M7824 将头对头挑战 Keytruda（pembrolizumab），用于一线治疗 PD-L1 高表达的 NSCLC 患者。让我们拭目以待！ 除了NSCLC，这款抗癌新药像PD-1一样，也显示出广谱的抗癌潜力，在首次人体试验的I期临床研究（NCT02517398）中，纳入19名晚期实体瘤患者（包括腺样囊性癌、肛门癌、结肠癌各2例，阑尾癌、支气管肺类癌、脊索瘤、小肠癌各1例，子宫颈癌4例，胰腺癌5名，）接受每三周1次、3次或10次20mg/kg的M7824，直至病情进展或不可接受的毒副反应。结果显示，M7824在所有剂量水平上均有疗效！包括1例完全缓解（子宫颈癌），2例部分缓解（胰腺癌和肛门癌），1例接近部分缓解（子宫颈癌），还有2例入组时疾病进展中的病例治疗后疾病持续稳定（胰腺癌和类癌）。 目前，M7824在我国进行的临床试验共有2项，主要针对胆管癌和晚期NSCLC（表1）。全球有29项，涉及多个癌种。  表1（来源：药智数据） 从目前M7824临床研究反馈的结果来看，M7824拥有很多其他抗肿瘤药物（包括PD-1抗体等药物）难以替代的优势，治疗应用潜力巨大。 2018年美国食品药品管理局（FDA）已授予M7824孤儿药资格。如今，M7824也已经获得我国国家药品审评中心（CDE）受理（表2），正式开启了其在我国的上市之路，非常值得期待。  表2（来源：药智数据） |
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