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罗氏（Roche）旗下的基因泰克公司（Genentech）5月13日公布了II期CITYSCAPE研究的阳性结果，该随机试验评估了联合使用tiragolumab+Tecentriq (atezolizumab)与单用Tecentriq一线治疗PD-L1阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性。结果显示，与单用Tecentriq相比，tiragolumab联合PD-L1抑制剂Tecentriq可以提高客观反映率（ORR）和无进展生存期（PFS）。 半分钟读全文
两药联用的理论基础 Tiragolumab是一种单克隆抗体，可以靶向结合免疫细胞上表达的免疫检查点蛋白TIGIT。tiragolumab与TIGIT结合后可以阻断TIGIT与脊髓灰质炎病毒受体（PVR，或称CD155）之间的相互作用。中国科学技术大学田志刚、孙汭教授团队研究发现，一旦NK和T细胞表面的TIGIT与肿瘤表面高表达的CD155结合，它们对癌细胞的杀伤作用就会被抑制（图1）。当TIGIT抗体阻断TIGIT之后，NK细胞和杀伤性T细胞的抗癌能力就都恢复了（图2）。  图1. CD155与TIGIT一结合，NK细胞和T细胞全歇菜  图2. TIGIT抗体一阻断，NK和T细胞马上让癌细胞消散 Tecentriq也是一种单克隆抗体，属于抗PD-(L)1抗体，可以靶向结合肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上表达的PD-L1蛋白，阻断其与PD-1和B7.1受体的相互作用。通过抑制PD-L1，Tecentriq可以激活T细胞，但Tecentriq也可能影响正常细胞。 田教授和孙教授团队还发现，没了NK细胞，用TIGIT抗体也就不好使了，甚至使用PD-1抗体抗癌效果也不好了，即使二者联用也不行。这就证实了杀伤性T细胞的抗癌效果是依赖于NK细胞的。这是不是在一定程度上解释了为什么有些患者在使用PD-1/PD-L1抗体后没有效果么？有可能是NK细胞处于抑制状态，没有被挽救，所以即使PD-L1抗体挽救了T细胞也没有什么效果。 所以，同时阻断TIGIT和PD-L1可能增强NK细胞的抗肿瘤活性并激活T细胞，那么很大一批原来对现在的免疫检查点抑制剂不响应的患者，很可能从中获益。这是tiragolumab与Tecentriq进行联合用药的理论基础。  国际顶级期刊《自然免疫学》刊登了中国科学技术大学田志刚、孙汭教授课题组的重要研究成果 CITYSCAPE研究的初步结果 CITYSCAPE研究是一项随机、双盲试验，共入组135位PD-L1阳性的局部晚期不可手术的或者转移性NSCLC患者，1:1随机接受tiragolumab+Tecentriq或安慰剂+Tecentriq的治疗，直到疾病进展或没有临床获益。主要终点是ORR和PFS，次要终点包括安全性和总生存期（OS）。 5.6个月随访后，对研究的主要终点分析显示，意向性治疗（ITT）患者群体中，与安慰剂+Tecentriq治疗相比，tiragolumab+Tecentriq联合治疗同时达到两个主要终点：ORR显著提高（31.3% VS 16.2%），疾病恶化或死亡风险降低43%（中位PFS：5.4个月 vs 3.6个月；HR=0.47，95%CI:0.37-0.90）。联用效果更好！ 针对PD-L1高表达（TPS≥50%）亚组的探索性分析显示，与安慰剂+Tecentriq治疗相比，tiragolumab+Tecentriq联合治疗显著提高ORR（55.2% vs 17.2%），具有临床意义，且将疾病恶化或死亡的风险降低67%（中位PFS：未达到 vs 3.9个月；HR=0.33，95%CI:0.15-0.72）。  表1. 有效性结果比较 研究人员还发现，tiragolumab+Tecentriq这种组合的耐受性也很好，与Tecentriq单药治疗有相似的3级或以上全因不良事件（AEs）（41.8% vs 44.1%），说明tiragolumab没有增加更多的副反应负担。  表2. 安全性结果比较 罗氏旗下的基因泰克公司致力于探索新的免疫方案和组合，tiragolumab+Tecentriq的两项III期临床研究已于今年年初开始，包括SKYSCRAPER-01和SKYSRCAPER-02。SKYSCRAPER-01是将tiragolumab+Tecentriq与Tecentriq单药在先前未治疗的PD-L1阳性NSCLC患者中进行比较，而SKYSCRAPER-02是将tiragolumab+Tecentriq和化疗的三联疗法与单独使用Tecentriq+化疗在广泛期的小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中进行比较。另外还有多个在其他实体肿瘤和血液癌症中进行的早期研究。  表3. Tiragolumab全球临床试验数据（来源：药智数据） |
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