卡非佐米（Carfilzomib）是新一代的蛋白酶抑制剂。用于多发性骨髓瘤的治疗，为Onyx Pharmaceuticals（2013年被安进公司收购）开发的产品，2012年7月获美国FDA批准。2015年7月，美国FDA批准卡非佐米与来那度胺、地塞米松联合治疗复发性多发性骨髓瘤患者，这些患者在先前已接受过一至三次治疗。 卡非佐米为一种源于天然产物环氧酶素的环氧酮四肽，结构中含有5个手性中心（结构如下图）。关键的手性控制为环氧三元环部分的(S,R)-epoxyketone(1)的合成。本文重点介绍该片段的合成与控制策略。 二．合成路线 该关键中间体的合成路线如下： 1. Boc保护的D-亮氨酸一水合物（Boc-D-Leu-OH.H2O,2）的甲基四氢呋喃溶液经CDI活化，再与吗啡啉进行缩合得到吗啡啉酰胺（morpholine,3），加水萃取，有机相经共沸蒸馏除水，用THF溶剂稀释后直接用于下一步反应； 2. 金属镁和2-丙烯溴（2-BP）制得Barbier试剂，与底物2进行Weinreb酮的合成；反应粗品经水淬灭，溶剂置换为乙腈，得到烯酮（enone）4，连投至下一步； 3. 在锰-复合物催化作用下，用醋酸和双氧水对烯酮4进行的不对称环氧化，过量的过氧化氢用亚硫酸氢钠水溶液进行淬灭，水作为反向溶剂加入到有机相中结晶得到(R,R)环氧酮((R,R)-epoxyketone,5); 4.化合物5的MTBE溶液在碱性条件下进行的差向异构化作用，碱选用的是triazabicyclodecene(TBD)，得到(S,R)-epoxyketone,1粗品。经溶剂置换为甲醇后，水作为反向溶剂结晶得到1的纯品。 三．合成工艺流程设计 1. 吗啡啉酰胺（3）的合成设计 Boc-D-亮氨酸.水合物的MeTHF溶液与CDI的MeTHF的slurry各经蠕动泵混合于连续搅拌厢式反应器(continuously stirred tank reactor)CSTR1中，控温20oC，经UPLC在线检测，由CSTR1流入CSTR2得到化合物2的咪唑酰胺活性中间体，在将吗啡啉的控温下加入到体系中，经检测后得到目标化合物3的反应液，将2N的盐酸溶液加入到CSTR4中，调节pH至，淬灭未反应的CDI、吗啡啉，以及副产物咪唑成盐进入水相，分离除去；有机相在经8wt%的Na2CO3水溶液洗涤，使得未反应完全的原料2成羧酸盐进入水相，分离除去；含有产物的MeTHF有机相溶液经共沸蒸馏脱水得到含水量合格的3的MeTHF溶液，经THF稀释后直接用于下一步。巧妙的后处理酸洗和碱洗，除掉了所有的原料和副产物，为一步连投提供了可行性； 2. 烯酮（4）的合成设计 该步骤的主要挑战在于：1）反应过程的放热量较大；2）形成格氏试剂反应很难得到稳定的反应启动的控制方案；3）格氏试剂对空气和水敏感，不便于存储与运输。有鉴于此，作者对该步工艺调整为：1）连续操作工艺，提高反应体系的表面积/体积比，使得反应产生的热量及时转移，避免蓄热；2）使用2-溴丙烯（3.0eq.）和金属镁（过量）原位生成格氏试剂，并立刻将其与底物2反应消耗掉，无需存储和保存。 工艺中将吗啡啉酰胺1的THF/MeTHF溶液和2-BP的THF溶液连续流入CSTR1中，分批加入固体金属镁，在I2催化下引发使之转化为格氏试剂-2-丙烯基溴化镁。反应液经CSTR1流入CSTR2，控制流速和镁屑的加入速度，经在线监测吗啡啉酰胺转化为去质子化的加成产物。然后用25%柠檬酸水溶液在CSTR3中进行水解质子化得到烯酮，经MTBE萃取，有机相再用8% NaHCO3溶液洗涤，浓缩，溶剂置换成乙腈溶液，直接用于下一步； 3. (R,R)环氧酮(5)的合成设计 该步骤的主要挑战在于：（1）环氧化反应强烈放热，放热量在250kJ/mol，反应导致的绝热温升为60oC；（2）作为环氧化的原料—双氧水在锰催化作用下发生歧化分解反应。 载有烯酮的乙腈/醋酸溶液、锰催化剂的乙腈溶液、50wt%过氧化氢水溶液合并流经预冷（-15oC）的流体管道，经在线监得到R,R-环氧酮。在CSTR体系中产生的气体源于锰催化导致的过氧化氢分解成氧气和水，故在反应液经CSTR1流至CSTR2时，继续泵入双氧水溶液促使反应完全。反应液在CSTR3和CSTR4中老化直至反应完成，再在40oC加入15% NaHSO3水溶液淬灭过量的氧化剂，分液，再用醋酸/H2O作为结晶溶剂经混合-悬浮-混合-产品-取出（mixed-suspension mixed-product-removal，MSMPR1）连续结晶工艺技术得到粗品，粗品经CAN/AcOH/H2O、heptane等洗涤，干燥后直接溶解在MTBE中，得到R,R-环氧酮的溶液直接用于下一步的差向异构化。 |
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