肠道微生物通过降低血脑屏障的通透性改善老年小鼠术后的认知功能

Gut microbiome improves postoperative cognitive function by decreasing permeability of the blood-brain barrier in aged mice

肠道微生物通过降低血脑屏障的通透性改善老年小鼠术后的认知功能

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原文地址

PMID: 32896587

DOI: 10.1016/j.brainresbull.2020.08.017

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研究背景

      术后认知功能障碍(POCD)严重影响老年患者术后生活质量，增加死亡率、住院时间、并发症发生率、医疗支出，加重社会和家庭负担。但目前对POCD的发病机制尚不清楚，也没有有效的预防和治疗方法。既往研究表明，术后中枢神经系统(CNS)炎症是由血脑屏障(BBB)通透性增高引起的，这是POCD的主要病理机制之一。随着年龄的增长，有益的肠道微生物群的数量减少降低相应微生物代谢产物的水平，如短链脂肪酸(SCFAs)。作为SCFA的重要成分，丁酸钠(NaB)上调了血脑屏障内皮细胞(ECs)间紧密连接(TJ)蛋白的表达，进而增加血脑屏障的完整性，具有神经保护的功能。因此，该研究探索了肠道细菌及丁酸钠对麻醉/手术后的小鼠血脑屏障和认知功能的影响。

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研究方法

（1）实验动物：C57BL/6 J雄性小鼠，年轻小鼠：6周龄，体重25±2g；老年小鼠：18月龄，体重44±2g。

（2）实验分组：

  年轻对照组(Young C)

  年轻麻醉/手术组 (Young AS)

  年轻麻醉/手术+混合抗生素组 (Young AS+Anti)

  老年对照组 (aged C)

  老年麻醉/手术组 (Aged AS)

  老年麻醉/手术+乳酸杆菌组 (Aged AS+Lacto)  

  老年麻醉/手术 +NaB组 (Aged AS+NaB)

（3）手术方式：脾脏切除术

（4）评价指标：神经功能评分、血脑屏障通透性、海马TJ蛋白和β-catenin表达水平。

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主要研究结果

1、老年小鼠血脑屏障通透性增加

    麻醉/手术可以显著的降低老年小鼠Y迷宫表现能力(Fig. 1)。与年轻小鼠比较，老年小鼠血脑屏障通透性增大，FITC-dextran渗漏明显增加(Fig. 2)。麻醉/手术前后，老年小鼠海马中TJ蛋白的表达降低，并减少了β-catenin的激活(Fig. 3)。

2、乳酸杆菌和NaB可以显著降低血脑屏障通透性和改善小鼠认知功能

       在麻醉/手术后，老年小鼠和混合抗生素处理的年轻小鼠行为能力降低,而乳酸杆菌和NaB处理可以改善麻醉/手术后老年动物的行为表现 (Fig. 4)。老年小鼠和清除肠道微生物可以增加血脑屏障的通透性，而乳酸杆菌或NaB可以显著降低老年老鼠血脑屏障的通透性(Fig. 5)。老年小鼠和清除肠道微生物可以降低TJ蛋白的表达和β-catenin的激活，而乳酸杆菌或NaB可以显著增加TJ蛋白的表达和β-catenin的激活(Fig. 6)。

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阅读体会

  肠道微生物组主要通过释放代谢产物、发酵产物和肠道内分泌因子来影响和调节大脑的发育和功能。短链脂肪酸（SCFAs）是肠道微生物对膳食脂肪发酵的主要最终产物之一。NaB是SCFAs之一，在调节肠黏膜免疫系统功能，维持肠上皮屏障的完整性方面发挥着重要作用。该研究发现，非神经外科手术也可以增加血脑屏障的通透性，而补充乳酸杆菌和NaB可以显著改善小鼠认知功能和降低血脑屏障的通透性。

  既往的研究发现短链脂肪酸对具有多种益处，而该研究通过对非神经外科手术小鼠血脑屏障与肠道菌群相关性的研究进一步证实，肠道菌群及代谢产物（短链脂肪酸）对降低血脑屏障通透性和神功能的恢复具有促进作用。