专题笔谈｜血清降钙素在甲状腺髓样癌全程管理中意义与应用

【引用本文】关海霞，邝    建. 血清降钙素在甲状腺髓样癌全程管理中意义与应用[J]. 中国实用外科杂志,2020,40(9):1039-1042.

血清降钙素在甲状腺髓样癌全程

管理中意义与应用

关海霞，邝    建

中国实用外科杂志,2020,40(9):1039-1042

 摘要 

降钙素（Ctn）是一种参与骨钙代谢的多肽类激素，主要由甲状腺滤泡旁细胞分泌。甲状腺髓样癌（MTC）起源于甲状腺滤泡旁细胞，可大量分泌Ctn。Ctn是MTC最敏感的血清学标记物之一，对于MTC的诊断、术前和术后的评估和管理均有重要意义：（1）对甲状腺结节病人进行Ctn筛查可早期诊断MTC，有助于改善预后。（2）术前Ctn水平与肿瘤恶性程度有关，可辅助决定手术范围。（3）术后随访中监测Ctn可用于预测复发风险，早期发现并处理转移病灶。随着对MTC认识的增加和检测技术的改善，Ctn在各国相关临床指南中的地位也逐渐提升。然而，目前Ctn的检测仍缺乏明确的截断值，Ctn检测的假阳性率较高，并且尚缺乏Ctn筛查的卫生经济学获益证据。对细针穿刺针洗脱液进行Ctn检测可一定程度上提升诊断的准确率，有望成为新的临床切入点。相信通过未来更多研究，Ctn检测在MTC全程管理中的应用框架将日益完善。

基金项目：辽宁省重点研发计划项目（No.2017225008）

作者单位：广东省人民医院（广东省医学科学院）内分泌科，广东广州510080

通信作者：邝建，E-mail：[e-mail]

甲状腺髓样癌（medullary thyroid cancer，MTC）起源于甲状腺滤泡旁细胞，占所有甲状腺癌的1%～10%。MTC的10年存活率为69%～89%，通常无典型症状，大部分病人确诊时已发生淋巴结转移［1］。因此，MTC早期诊治和规范管理对于改善MTC预后至关重要。降钙素（Calcitonin，Ctn）是MTC最敏感的标记物之一。随着检测技术的发展，Ctn检测在MTC筛查、诊断、术前评估和术后随访中的价值越来越大，已成为MTC全程管理中不可或缺的工具。

1    Ctn及其检测

Ctn是一种由甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）或MTC细胞分泌的多肽类激素，可抑制破骨细胞活性，促进成骨细胞对钙的吸收，从而降低血钙水平。但在人类中，尚未发现生理浓度下的Ctn对调节血液的钙离子稳态有显著作用［2］。除新生儿、妊娠期和哺乳期妇女外，多数成人Ctn水平一般＜10 ng/L，男性略高于女性［3］。

        目前血清Ctn的检测主要采用免疫分析法，包括放射免疫分析法、酶联免疫分析法以及各类化学发光法。既往使用的放射免疫分析法容易受到多种因素的干扰，包括样本的处理、异嗜性抗体的存在和高浓度Ctn所致的钩状效应等。新一代化学免疫发光试剂盒（immunochemiluminometric assays，ICMAs）可识别Ctn单体，避免交叉反应和钩状效应，很大程度上改善了检测灵敏度和特异度。

        如何定义Ctn水平正常、以及如何诊断Ctn水平轻度升高的MTC，是目前Ctn检测的关键问题。一项韩国回顾性研究报道，Ctn ＞65 ng/L是诊断MTC的最佳截断值，灵敏度和特异度分别为77.4%和98.7%［4］，但该定义对微小MTC的诊断价值有限。2018年的一项德国研究中，男性和女性的最佳Ctn截断值分别为46 ng/L和35 ng/L。在该定义下，仅6%的男性和5%的女性病人出现假阳性结果［5］。近期的一项奥地利研究通过测定149例研究对象的Ctn水平，报道了适用于ICMA试剂盒的最佳截断值，以男性Ctn水平＞46 ng/L和女性Ctn水平＞23 ng/L诊断MTC的阳性预测值可达100%［6］。由于Ctn检测研究对象和检测方法的异质性较大，目前相关指南未规定基础或刺激后血清Ctn参考范围，各实验室一般应用本实验室制定的标准［7］。

        随着检测技术的进步，Ctn假阳性和假阴性升高的发生率显著降低，但在某些生理或病理情况下，也可能出现Ctn水平的轻度升高，如吸烟、饮酒、服用质子泵抑制剂等药物、患有某些疾病（C细胞增生、小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤等）［8］。此外，有研究报道两名乳头状甲状腺癌病人的血清Ctn水平轻度升高，并且Ctn刺激试验阳性［9］。由此可见，医生在评估检查结果时，须考虑到实验室条件和病人自身生理、病理因素对检测结果的影响，结合病人的临床表现和其他证据进行判断。

2    Ctn与MTC的筛查和诊断

2.1    Ctn测定与MTC的诊断    多数情况下，MTC细胞分泌大量Ctn，从而导致病人体内Ctn水平显著升高。因此，血清Ctn水平可用于MTC的筛查和诊断，基础Ctn水平＞50~100 ng/L提示MTC［7］。相比于超声检测和甲状腺结节细针穿刺（fine-needle aspiration，FNA）病理学检查，Ctn测定对MTC或C细胞增生的诊断价值更大。

        但须注意的是，即使Ctn水平正常，也不能排除MTC的可能性。0.83%的MTC病人血清Ctn水平正常或检测不出，被称为Ctn阴性的MTC［10］。这可能是由于肿瘤细胞去分化程度较高、钩状效应、肿瘤释放的Ctn类型非检测方法所及，或者肿瘤不能分泌Ctn等因素［3］。对此类病人，单纯进行Ctn检测的价值有限，建议结合影像学特征、辅助检测其他肿瘤标记物并进行免疫组化分析［1］。

2.2    以Ctn筛查MTC的方法    目前临床中常用的筛查项目以基础Ctn水平检测（baseline calcitonin，bCtn）为主，但在血清Ctn升高但＜100 ng/L时，bCtn的阳性预测值仅为5%，难以鉴别微小MTC和C细胞增生等其他原因所致的Ctn升高［11］。这种情况下，可通过Ctn激发试验或FNA洗脱液Ctn检测进行鉴别诊断。由于注射五肽胃泌素或钙剂可能导致不良反应，并且随着高敏试剂盒的普及，越来越多的证据显示在bCtn的基础上进行Ctn激发试验并未改善MTC的诊断［6］，Ctn激发试验并未成为临床常规检查项目。

        相比于检测特异性较低的血清Ctn测定，FNA-Ctn在诊断小结节方面准确度似乎更高，有潜在的临床价值。该方法通过穿刺甲状腺结节或淋巴结，对穿刺针洗脱液进行Ctn检测，从而协助评估血清Ctn轻中度升高的甲状腺结节是否为MTC。多项研究表明，FNA-Ctn的诊断准确度高于传统的FNA病理学检查和免疫组化［2，8］。因此，美国甲状腺学会指南推荐，当FNA结果不能确诊或是怀疑MTC时，可进一步检测FNA-Ctn，并对穿刺标本进行免疫组化分析［7］。然而，因FNA-Ctn测定的目标人群为血清Ctn升高但不足以确诊MTC者（10~100 ng/L），故根据FNA-Ctn筛查MTC很大程度上建立在对甲状腺结节病人筛查血清Ctn的基础上；此外，目前仍需国内资料确定FNA-Ctn检测的技术成熟性以及适用于国人的检测截断值。

2.3    开展Ctn筛查的利弊权衡    目前是否应该对所有甲状腺结节病人进行Ctn筛查仍处于争议之中。一方面，作为MTC的敏感血清学标记物，多项国内外研究显示，对甲状腺结节病人筛查Ctn水平可早期诊断MTC，辅助制定手术策略，从而改善病人的生存情况［12-13］；但另一方面，由于MTC患病率较低、诊断出微小病灶的临床意义不明确、缺乏合适的截断值以及卫生经济学获益证据，推行Ctn筛查可能增加过度诊断和治疗的风险［3］。

        对于甲状腺结节病人，欧洲甲状腺学会建议在初始治疗时均行血清Ctn水平检测。然而，我国指南和美国甲状腺协会均不建议也不反对在甲状腺结节的良恶性评估中使用血清Ctn检测［7］。未来仍需更多证据支持Ctn筛查的价值，并且制定出最佳筛查策略。

2.4    新问题：胰高血糖素样肽（GLP-1）受体激动剂使用者是否筛查Ctn    GLP-1受体激动剂是一类用于治疗2型糖尿病的新型药物，包括艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、度拉糖肽和贝那鲁肽等。动物研究报道GLP-1受体激动剂注射可导致血清Ctn水平升高，从而增加C细胞增生的风险［14］。但在利拉鲁肽和艾塞那肽的临床试验中，研究者均未发现使用GLP-1受体激动剂后血清Ctn水平的增加，并且与人类C细胞增生和MTC无关［15-16］。因而，目前GLP-1受体激动剂与Ctn水平关联的证据不足，为避免过度医疗和引起病人的焦虑情绪，不建议对使用GLP-1受体激动剂病人进行Ctn水平常规筛查。

3    Ctn检测与MTC的手术方案决策

3.1    术前Ctn检测    术前Ctn水平与肿瘤大小、淋巴结转移的数量和位置有关［17-18］。一项德国研究发现，术前bCtn ＞20 ng/L时，淋巴结转移风险增加，术前基础Ctn水平＞20、50、200和500 ng/L，分别与同侧中央区淋巴结、同侧侧颈区、对侧中央区淋巴结和对侧侧颈区淋巴结转移有关［17］。Niederle等［6］报道，以男性Ctn ＞100 ng/L和女性Ctn ＞85 ng/L为截断值，诊断侧颈部淋巴结转移的灵敏度高达100%。此外，术前Ctn水平也与病人的预后相关，相比于术前Ctn水平轻度升高（10~500 ng/L）的MTC病人，术前Ctn水平显著升高（＞1000 ng/L）的MTC病人术后更难达到生化治愈、死亡风险更高［19-20］。

        基于以上证据，术前Ctn水平检测可用于评估肿瘤转移和复发风险，并辅助决策淋巴结清扫范围。美国甲状腺学会指南建议，影像学检查提示同侧颈外侧淋巴结阳性而对侧淋巴结阴性时，如果Ctn水平＞200 ng/L，应在手术中清扫对侧淋巴结［7］。但对于病灶局限于颈部、尚无转移的MTC，是否应根据bCtn决定淋巴结清扫的范围，专家组并未得出一致意见。

3.2    遗传性MTC中的Ctn检测    20%～30%的MTC为遗传性甲状腺髓样癌（hereditary MTC，HMTC），即由于RET癌基因突变所导致的MTC。在HMTC中，Ctn水平是影响疾病风险、决定预防性甲状腺切除手术时机和术式的重要因素［7］。由于国人对预防性甲状腺切除手术接受度和基因筛查普及率较低，有必要对HMTC家系突变基因携带者的影像学和血清Ctn变化密切监测。对于高风险类别的儿童，应在5岁前行预防性甲状腺全切除术，若血清Ctn ＞40 ng/L

应同时进行中央区淋巴结清扫；对于中风险类别儿童，应从5岁开始进行体格检查、颈部超声和血清Ctn水平监测，甲状腺切除的时间取决于是否发现肿瘤以及Ctn水平的变化［21］。

4    术后Ctn监测与MTC的随访管理 

4.1    术后Ctn水平与MTC预后    术后Ctn水平升高与肿瘤分期、淋巴结转移、远处转移和复发有关，是评估MTC预后的重要指标［8，22-23］。若术后bCtn水平＜10 ng/L，病人10年存活率高达97.7%，被定义为生化治愈［8］。若术后Ctn水平持续＞10 ng/L，则提示存在残余病灶［22］。如果病人手术后Ctn ＞150 ng/L，提示可能出现远处转移［23］。

        因此，根据术后Ctn水平，可选择不同的后续随访策略：若MTC术后血清Ctn结果阴性，则每半年检测Ctn、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及颈部超声；若术后血清Ctn升高（但＜150 ng/L），应至少辅以颈部超声检查；若术后血清Ctn水平＞150 ng/L，建议进一步全面检查是否存在复发和远处转移［21］。

4.2    术后Ctn监测时间窗    基于术后Ctn水平与预后的密切关联，确定可实现最佳预测效果的Ctn检测时间至关重要。Andrade等［24］报道，对于术后无复发的病人，97%病人的Ctn水平会在1个月内降至低于检测下限；若存在生化或结构复发，Ctn恢复正常的时间可长达6个月。2019年Machens等［25］对295例MTC病人的随访发现，在无淋巴结转移和术前Ctn水平＜1000 ng/L的病人中，Ctn水平一般会在手术后1周以内恢复正常；而有淋巴结转移、且Ctn水平＞1000 ng/L时，可能需要2个月甚至更长时间。而相关指南鉴于Ctn半衰期较长（3~30 h），术后立即监测不能反映肿瘤残余情况，推荐在手术后3个月测定Ctn水平［8］。

4.3    其他Ctn相关指标的应用    MTC术后随访中，Ctn倍增时间（Ctn-DT）可反映肿瘤的增长速度，是MTC的独立预后因子。Ctn倍增时间与病人的实体瘤的疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）和死亡风险有关［25］。若Ctn-DT＞25个月，存活率近100%；而Ctn-DT＜6个月时，病人的5年及10年存活率可降至25%和8%［26］。2018年Hassan等［27］报道，Ctn-DT<2年以及Ctn每月增加＞0.05 ng/L，与病人存活率下降有关。Miyauchi等［28］通过比较术后前半期和后半期肿瘤的Ctn-DT发现，若病人出现Ctn-DT的缩短，则疾病复发和死亡的风险增加。

        计算Ctn-DT需要至少6个月的观测，因此可能会错过最佳干预时间。Chen等提出通过计算术后3 d Ctn与术前Ctn的比值（calcitonin ratio，CR），可预测MTC的预后［29］。若CR＜0.15，则病人术后出现结构性复发的可能性较低。相较于术后Ctn测定或倍增时间，CR的计算可在手术早期预测复发风险，并且即使使用不同的试剂盒，CR水平仍然可比。但由于该研究规模较小，CR的应用仍有待进一步研究。

4.4    Ctn与酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine   kinase inhibitors，TKI）治疗后随访    对于恶性程度较高的MTC，TKI已被建议作为治疗选择之一。在TKI治疗后，多数病人Ctn水平短期内会大幅降低，随后升高，并且这种波动与肿瘤治疗反应无关。然而，Werner等［30］对21例接受凡德他尼治疗的MTC病人进行了近两年随访，发现接受凡德他尼治疗后Ctn升高＞40%可用于预测肿瘤进展。Ctn能否用于预测MTC对TKI的治疗反应，目前尚无定论。

5    结语

自Ctn首次发现至今已有近60年时间。尽管Ctn对于人类骨钙代谢的调节作用不大，但作为MTC的特异性血清学标记物，其在MTC的诊断、治疗和随访中均起到至关重要的作用。Ctn的检测方便、费用相对较低，并且随着检测技术的提升，Ctn检测的灵敏度显著改善，其在MTC全程管理中的应用价值也有望越来越大。期待未来进行更多研究，以制定适用于国人的最佳Ctn截断值、明确Ctn与肿瘤负荷相关性以及Ctn筛查的卫生经济学获益。在晚期MTC的靶向治疗中，Ctn能否作为评估疗效的特异性指标，也是值得探索的领域。

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（2020-08-20收稿）