2020年新冠肺炎疫情暴发以来，顶级杂志包括NEJM、Lancet、JAMA、BMJ已经发表了数十篇关于新冠肺炎临床试验的论文，涉及瑞德西韦、羟氯喹、康复期血浆等药物临床试验成果。你猜这些临床试验最常见的结局指标是什么类型的？是等级变量。比如中国医学科学院刘忠教授团队关于康复期患者血浆治疗的最新成果：为了评估恢复期血浆治疗COVID-19患者的疗效和不良反应，2020年2月14日至4月1日，研究组在武汉的7个医疗中心进行了一项开放标签、多中心、随机临床试验，招募了103名实验室确诊的COVID-19重症或危重患者。根据疾病严重程度，研究对象分为两组：52例患者接受恢复期血浆+标准治疗，51例患者仅接受标准治疗。研究结局主要结局是在28 d内达到临床改善的时间。
对于治疗COVID-19主要结局，该论文采用最常见的评价方法是等级法：采用6等级患者严重程度量表来评价患者的临床状况。6等级分别是1：出院；2：住院但不需吸氧；3：住院需要吸氧；4：住院，无创机械通气或者高通量吸氧；5：ECMO或者有创机械通气 ；6：死亡。等级变量的分析比较，应该采用什么方法？最常见的便是秩和检验，认真学过统计学可能知道，两组等级变量的比较，可以采用秩和检验来分析疗效的差异性。今天，我要告诉各位，临床试验中等级变量的分析比较，还有更多的方法可以选择！第1种：可以采用有序logistic回归开展分析。这种方法的好处是可以控制混杂因素。但是这种方法有个条件，它要求等级间效应是等距（OR相等）的！
第2种：新冠疫情的临床试验给郑老师也带来了新的思路。等级变量结局可以采用生存分析，比如Cox比例风险模型的方法进行！
第3种：近日，郑老师在学习文献时，还发现一种基于等级变量的协方差分析方法，叫做 rank analysis of covariance 。这种方法，我之前没有碰到过。有兴趣的朋友可以搜索研究下。
下面，我来根据两篇新冠肺炎临床试验论文，看看等级变量的处理方法吧。一种是有序logistic回归方法/秩和检验方法，另外一种是生存分析方法。
文献（1）:恢复期血浆疗效治疗危重症COVID-19患者的临床效果。我们回到刘忠教授团队的论文。该研究的结局指标测量采用6等级法，而研究结局的终点事件是，新冠肺炎患者在28 d内达到临床改善的时间。研究团队采用生存分析的方法开展研究。生存分析需要定义生存的终点“事件”。在该研究的终点事件是，患者28天内症状评分降低至少2个等级，比如从5到3或者从4到1。生存时间即从随机化开始到终点事件发生所经历的天数。通过上述的操作，作者把分类变量结局变成了生存时间结局，采用生存分析的方法进行描述和比较。结果发现，血浆治疗+标准治疗与标准治疗相比，没有统计学差异（logRANK P=0.26）。(2)瑞德西韦与标准护理对中度新冠肺炎患者11天临床状态的影响该研究从2020年3月15日至4月18日，在美国、欧洲和亚洲的105家医院对确诊患有严重和重度新冠肺炎的住院患者进行随机、开放标签试验。 患者以1:1:1的比例随机接受10天疗程的瑞德西韦(n = 197)、5天疗程的瑞德西韦(n = 199)或标准治疗(n = 200)。Remdesivir在第1天静脉给药，剂量为200毫克，然后每天给药100毫克。该研究结局的测量工具，是7等级量表（从死亡(1)到出院(7)）评价患者第11天的状态。因此该结局指标是等级资料，作者利用的方法不再是生存分析的方法，而是直接根据第11天的状态来进行分析。
瑞德西韦组和标准治疗组的差异性比较，作者计划采用等级logistic回归的方法进行（ordinary logistic regression），计算OR值作为评价疗效的重要指标。然而，ordinary logistic regression 有一个条件，也就是对于任何一个等级的改善，OR值必须一致的。OR值反映的是瑞德西韦相对于对照组，平均改善一个等级的能力。若改善一个等级，比如从6到5和从5到4，OR值不同，则ordinary logistic regression是行不通的，只好用秩和检验来进行。最终等5天瑞德西韦组相对对照的疗效等OR条件成立，因此采用了logistic回归；而10天瑞德西韦组相对对照的疗效等OR条件不成立，作者采用秩和检验进行了分析。（The odds ratio and P value for the5-day remdesivir treatment groupcomparison were estimated usingthe proportional odds model. The proportional odds assumption was not met for the 10-day remdesivir group comparison, so no odds ratio is presented; the P value was calculated using the Wilcoxon ranksum test ）结果显示，5天remdesivir组的患者比那些接受标准治疗的患者具有统计学上显著更高的更好的临床状态分布的几率(OR=1.65；95%CI，1.09-2.48；P= .02)。在第11天，10天remdesivir和标准治疗组之间的临床状态分布没有显著差异(Wilcoxon秩和检验P=0.18)。新冠肺炎疫情给全世界人民健康带来的巨大威胁，但是对学习临床研究设计与统计分析的同仁们来说，带了一个非常好的契机。在短短半年期间，大量的临床研究案例可供学者学习，探讨，分享。本文的两个案例，新冠肺炎在等级资料处理上两个典型的案例。2个案例共3种不同的处理手段，我相信诸位已经有了收获了。对吧？-本文毕- 系列撰写者：郑卫军，浙江中医药大学医学统计学教研室主任。这里不妨广而告之，如果您有一个临床试验项目，正处于设计阶段，并且已经或者将要过医院伦理委员会审核，不妨联系郑老师统计团队，我们可以帮助您更好的改善临床试验。微信号ZZ566665。
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