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// 导语： /// 一年一度的CSCO大会今天转站到上海分会场，由秦叔逵教授主持的肝癌专场人气爆棚，成为今天的最佳亮点！其中四川大学华西医院的毕锋教授专题汇报的“多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的全国多中心II/III期临床研究及其亚组分析报告”振奋人心。让我们看到以多纳非尼这类国产原研药物为首的新药崛起，强势PK肝癌传统药物时代，成就新气象下的的肝癌治疗格局！ 多纳非尼药物结构升级优化 奠定优效结局基石 好的疗效离不开优秀的药物属性。毕锋教授开场便详细解说了多纳非尼的药物结构。相比索拉菲尼碳氢结构，多纳非尼优化升级，加入了更加稳定的碳氘键，是碳氢键稳定性的6-10倍。而人体血药数据也显示，多纳非尼相比索拉菲尼具有更高的血浆暴露量、更长的半衰期。多纳非尼的200mg即可以达到索拉非尼400mg的临床疗效，安全性也更优！ 基于这样优秀的药物属性，多纳非尼迅速开展了与索拉菲尼头对头直接对比的国内的II/III期ZGDH3临床研究。 多纳非尼实力依托，一锤定音，成为首个优效于索拉菲尼的靶向药物 ZGDH3研究共入组了668例既往未接受过全身化疗和/或分子靶向治疗的不可手术或转移性肝细胞癌中国患者，是迄今为止中国患者入组数最多的一线晚期肝癌临床试验。所有入组患者随机分组至多纳非尼组（0.2g，bid）和索拉菲尼组（0.4g，bid），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点为OS，并保守地设计了非劣效转优效的评价设计。这与仑伐替尼非劣效设计相似。但在仑伐替尼对比索拉菲尼的REFLECT研究中，仑伐替尼只获得了非劣效的结论，那多纳非尼是否会有突破直接证明优效呢？在试验开展时充满悬念！ 在入组患者的基线特征分析上，毕锋教授提到，ZGDH3研究的两组基线十分均衡。且非常值得注意的是，入组患者中61.3%为ECOG评分1分，87.2%为BCLC分期C期，73.5%的患者有肝外转移，并且，约80％的肝癌患者伴有HBV感染，非常贴近中国晚期肝癌患者的普遍状态。基线状态稍差！ 最终的临床疗效显示： 1、死亡风险下降17%，mOS达到主要研究终点，直证优效性！ 在主要终点总生存上，多纳非尼VS 索拉非尼的mOS分别是12.1 vs 10.3个月（HR为0.831，95%CI 0.599-0.958，p = 0.0363)，死亡风险直线下降17%，具有明确统计学差异。意向治疗人群（ITT）（12 VS 10.1个月）和符合方案标准的人群（PPS）（12.6 VS 10.4个月）的总生存期结果一致。 且随着时间的拉长，生存率差异逐渐显现，目前可统计的18个月OS率，多纳非尼显著高于索拉非尼（35.4％ VS 28.1％），远期优势愈见明显！ 2、多纳非尼长期控制稳定病情实力强劲！24周DCR显著优于索拉！ 在诸多次要终点上，两药并未表现出明显的差异，mPFS为3.7 vs 3.6个月（HR=0.909,95%CI 0.763=1.108，p = 0.2824)；ORR为4.6% vs 2.7%（p =0.2448)，DCR：30.8% vs 28.7%(p = 0.5532)。需要注意的，多纳非尼组24周的疾病控制率DCR要明显优于索拉菲尼组，20.7%：15.7%。这种长期的疾病稳定性能为患者带来持久的病情控制，减少换药，并最终转化为了OS的直接优势。 3、多纳非尼有效性强劲，全面覆盖各类人群！ 在毕锋教授展示的OS亚组分析中，在几乎全部的预设亚组中，多纳非尼组的OS均显示出优于索拉非尼组，在某些亚组中差异也具有统计学意义。呈现“一边倒”的全覆盖趋势！ 甚至在无门静脉侵犯/肝外转移患者中，多纳非尼创造出了最长的mOS，21.7个月，显著优于索拉非尼组15.6个月。HR 0.655，降低了35%的死亡风险。实现了近2年总生存，开创历史新高度。也提示如果临床采用局部治疗处理好门静脉癌栓和肝转移等问题，再联合多纳非尼，可能会创造出更加令人惊艳的全人群OS数据。
4、严重毒副显著下降，患者停药率低，依从性好，优效低毒双收！ 安全性数据上，≥3级不良反应分别为57.4% vs 67.5%，(p = 0.0082)。严重不良事件为16.5%：20.2%；30.3%因毒副停药，相比索拉菲尼42.6%的停药率，非常可观！死亡发生率下降一半，1.8%：3.6%。
最后毕锋教授总结表示，通过ZGDH3研究。直接证明了多纳非尼优效于索拉菲尼，是首个证明有效性而非非劣效性的肝癌靶向药物。长期优势明显，在总生存、长疾病稳定性及低毒都表现出非常强劲的实力。 目前多纳非尼已经获得国家CDE上市受理，并在2020肝癌CSCO指南中以1.0类推荐写进肝癌一线方案。成为了肝癌一线的新基石。而这只是开始，未来以多纳非尼为基础的各类联合治疗，正在全面开展中，有望打造中国国产药物新高疗效下的肝癌盛世！
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