帕金森：这个杀手级的大脑疾病也许源自肠道

目前，我国帕金森病患者约为300万，占全球患病人数的三分之一，帕金森已经成为继肿瘤、心脑血管病之后的中老年人“第三杀手”。

近年来，帕金森患病率越来越高，中国每年新增超过10万“帕友”。随着老龄化问题日趋严重，预计到 2030 年，中国帕金森病患者将激增至 500 万人左右。

帕金森病多见于60岁以上老人，与阿尔兹海默症一样属于神经退行性疾病，但也有约10%的“青少年型帕金森病”患者。

该病床表现主要有：运动症状如运动过缓、肌强直、静止性震颤、姿势步态异常；非运动症状如认知/精神异常、睡眠障碍、自主神经功能障碍、感觉障碍。

帕金森病致残率高、并发症多，严重降低生活质量，其发病率升高会给社会和家庭带来沉重经济负担。

卫生经济学研究显示：每位帕金森病患者年均直接支出 15660 元人民币，年间接支出 4500 元人民币。

绝望中寻找希望

帕金森病发病机制复杂，诊断主要依靠病史、临床症状及体征，许多病人被漏诊、误诊、延诊，导致错过治疗/手术的窗口期。

帕金森病的早期症状如颤抖、走路不稳、动作缓慢僵硬、少言寡语等，往往被误认为是老年人的正常现象，有统计显示，全国帕金森病的就诊率仅40%左右。

目前没有治愈帕金森病的方法，主要是通过药物治疗、手术治疗、运动疗法、心理疏导及照料护理等综合治疗，达到减轻病痛、延缓疾病发展、改善患者生活质量的目的。

遗憾的是，患者早期药物疗效明显，2-5年后药物疗效减退，同时出现多种副作用。为控制病情，需进行脑深部电刺激治疗手术（俗称脑起搏器）。但并非所有患者都有手术治疗机会，此手术术前评估格外严格。

帕金森患者需终身治疗。尤其是晚期患者，往往丧失生活自理能力，长期卧床导致肺炎、泌尿系统感染、窒息、褥疮等严重并发症。

多年来，医学、科学界一直在积极进行帕金森相关研究与药物研发，但进展比较缓慢。

其主要原因在于：帕金森病由黑质多巴胺能神经元变性死亡，导致大脑纹状体内多巴胺不足引起，但对于什么引起了黑质多巴胺能神经元的变性死亡，我们至今不完全清楚。

越来越受关注的肠道菌群与帕金森病相关性研究，正在慢慢打破这一僵局。

肠道菌群与帕金森病

临床数据发现，大约70%~80%的帕金森病患者，在出现手抖等症状10年前，就已有便秘病史。帕金森患者常伴有吞咽困难、胃排空延迟、便秘等胃肠症状，且随着疾病的进展逐渐加重。

1980年，研究人员在帕金森病患者胃肠道中首次发现了路易小体（帕金森病的主要病理特征之一），这提示帕金森发病可能起源于胃肠道。

路易小体，帕金森的主要病理特征之一

此后的多项研究不断验证了这一点。进入21世纪，帕金森病与肠道菌群相关研究越来越深入，肠道菌群、机体代谢变化、帕金森病之间的影响机制有了更细致的解释。

纤维化的α-突触核蛋白是路易小体的主要成分，而异常的α-突触核蛋白最先是从肠道中开始积聚。

研究人员用鱼藤酮灌胃小鼠，诱导其产生帕金森样的神经病变，发现典型的帕金森病变最早出现在小鼠的肠神经系统中，最后出现在大脑黑质纹状体内。

另一项研究中，研究人员将单体或低聚α-突触核蛋白注入大鼠肠壁后，发现α-突触核蛋白从肠道向脑干主动转运。

α-突触核蛋白从肠道向脑干主动转运

肠道菌群可能是帕金森病情加重的凶手。加州理工学院研究人员采集健康人和帕金森病患者的粪便，分别移植给了α-突触核蛋白过度表达的无菌小鼠。

结果发现，帕金森病患者的肠道菌群引起了小鼠典型帕金森症状增强，例如运动缺陷、炎症和α-突触核蛋白聚集。

肠道菌群如何影响帕金森

肠道里的菌群为什么会导致大脑里的疾病？这其中到底发生了什么？

1、破坏血脑屏障

肠道菌群失调会引起肠道通透性增加，肠道细菌及其代谢产物通过肠壁进入血液与其他内脏，包括中枢神经系统。 肠道菌群的部分代谢产物(脂多糖等)可以破坏血脑屏障，引发黑质神经的炎症与损伤。

2、代谢产物影响

帕金森患者普雷沃斯杆菌减少和大肠埃希菌增加，导致胃促生长素（ghrelin） 的减少，而ghrelin可以调节黑质纹状体多巴胺神经元的功能，延缓帕金森的神经系统退行性病变过程。

研究发现，帕金森患者大脑中的一种兴奋性毒素水平升高，这会加速α-突触核蛋白的错误折叠和沉积。而这种毒素由蓝藻菌产生，蓝藻菌存在于肠道中。

3、导致身体炎症

帕金森患者肠道中具有抗炎特性的细菌丰度明显低于正常人群，而变形杆菌的丰度则高于正常人群，这使得肠道处于炎性易感状态，加速α突触核蛋白在肠道中的沉积。

4、影响神经发育

肠道菌群可调节脑源性神经营养因子的表达。肠道内产生丰富的脑源性神经营养因子，用于支持正常的大脑发育、神经元存活和中脑多巴胺神经元的分化。研究发现，无菌小鼠的脑源性神经营养因子表达下调。

5、影响免疫系统

肠道菌群可影响中枢神经系统免疫细胞的生长和功能。小胶质细胞是大脑中常见的免疫细胞，具有修复受损脑组织的特殊功能，被称为“脑内医生”。

研究发现，无菌小鼠的小胶质细胞表现出未成熟的表型，不能完善发育。而肠道菌群异常可导致小胶质细胞免疫应答增强（活化），引起某些神经毒性细胞因子水平增加。

6、影响药物吸收

宏基因组的研究表明，帕金森患者幽门螺旋杆菌的感染率很高，而且他们均有运动和左旋多巴(帕金森特效药物)吸收障碍。

2019年，《Science》上发表的一项研究揭示了为什么只有1%到5%的左旋多巴能顺利进入大脑：肠球菌和乳酸杆菌中含一种能结合左旋多巴的酶，它们通过“脱羧”化学反应，把左旋多巴变成多巴胺，而多巴胺无法通过血脑屏障进入大脑。

VV观点

肠道菌群参与帕金森发病机制的全面真相仍在研究之中，但已经给帕金森治疗带来了未来曙光。

预防阶段：已知加强运动和改善生活方式能有效预防帕金森等神经退行性疾病，结合自身肠道菌群情况进行针对性的调节改善，可获得更有效的预防效果。

诊断阶段：根据临床和研究数据，帕金森患者出现便秘等肠胃症状远远早于“手抖”等运动症状，因此肠道菌群可能成为帕金森早期诊断的生物标记物，帮助患者早发现、早治疗。

治疗阶段：由于帕金森治疗药物吸收受肠道菌群的影响，因此治疗用药时应考虑该因素，可调节肠道菌群以达到更好的药物效果，或以微生态制剂联合用药以减少肠道菌群相关药物吸收障碍。

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