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9月25日，在中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会全国第十七届学术大会召开之际，“百愈芳泽，巢向新生：百济神州妇科肿瘤前沿对话 CGCS卫星会”如约与大家见面。会议由复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授和中山大学肿瘤防治中心刘继红教授共同担任主席，中山大学孙逸仙纪念医院林仲秋教授和四川大学华西第二医院尹如铁教授分别进行主旨报告，并邀请湖南省肿瘤医院王静教授，河南省肿瘤医院王莉教授和复旦大学附属肿瘤医院温灏教授共同就卵巢癌“去化疗”的发展方向等话题进行讨论。 上（从左至右：吴小华教授、刘继红教授） 中（从左至右：林仲秋教授、尹如铁教授） 下（从左至右：王静教授、王莉教授、温灏教授） 现场嘉宾合影 聚焦学术前沿发展， 林仲秋教授：PARP抑制剂帕米帕利带来卵巢癌“去化疗”新进展 近几年，妇科恶性肿瘤靶向药物领域的发展主要聚焦于PARP抑制剂，这类药物的研究结果给临床诊疗特别是卵巢癌患者带来了巨大影响。比如，百济神州自主研发的PARP抑制剂帕米帕利用于治疗卵巢癌患者的临床研究（BGB-290-102研究）数据已在今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会发布。这些研究结果都在引导晚期卵巢癌的治疗中PARP抑制剂“去化疗”成为与化疗并行的解决方案，进而改善患者预后和生活质量。 林仲秋教授在具体介绍帕米帕利时指出，在机制方面帕米帕利具有三大特点： 对PARP1和PARP2酶的强效高选择性，且对PARP1和PARP2酶达到一定抑制程度所需要的药物浓度较小。因此，使得帕米帕利具有强效的抗肿瘤能力； 体外研究显示，帕米帕利不是 P-gp 的底物，存在抗耐药性。因此，对化疗耐药和其他PARP进展后的卵巢癌，帕米帕利存在潜在疗效； 在动物试验中可观察到帕米帕利比Talazoparib、Olaparib和Niraparib具有更强的血脑屏障穿透能力。 在疗效方面，BGB-290-102研究数据显示，帕米帕利60 mg Bid对胚系BRCA1/2突变的中国复发性卵巢癌患者可达到有临床意义且持久的缓解。 BGB-290-102研究疗效数据 安全性方面，帕米帕利具有可接受的安全性特征，其不良反应以血液学毒性为主。其他不良反应大多1-2级，易于管理。研究中有91.1%的患者可以持续未终止治疗。方案调整后血液学不良事件明显减少，没有患者因血液学事件终止治疗。且需要注意的是，剂量减低未对疗效产生明确影响。这让大家对帕米帕利的临床应用更加充满信心和期待。 尹如铁教授：免疫治疗的妇科肿瘤的应用前景 近几年，肿瘤免疫检查点抑制剂成为抗肿瘤领域新的治疗热点，多个免疫检查点抑制剂已在多种妇科恶性肿瘤中显示了临床疗效并获批适应证。替雷利珠单抗在Ⅰ期研究中在包括卵巢癌、 宫颈癌、子宫内膜癌以及其他实体瘤中获得了68% ORR，证明了替雷利珠单抗在妇瘤也存在有效性。PD-1/PD-L1抗体单药客观缓解率仍旧不理想，因此研究者们纷纷将视线投向了免疫联合治疗方案的探索。 免疫联合方案既包括免疫联合传统化疗，也包括免疫联合靶向药物，比如VEGF抑制剂或PARP抑制剂。替雷利珠单抗联合多靶点酪氨酸激酶抑制剂sitravatinib用于治疗铂类耐药卵巢癌患者的Ⅰb期研究数据显示，患者ORR达到23.5%，疾病控制率（DCR）达到88.2%，中位无进展生存期（PFS）达到18周，联合用药显示出良好的抗肿瘤活性。 专家共论： 尹如铁教授：首先，晚期卵巢癌患者通常面临着疾病不断复发的风险，患者经多线化疗后敏感性也越来越低，治疗效果欠佳。第二，很多患者经多线治疗后，不耐受化疗引起的不良反应（骨髓抑制/血小板下降/贫血），导致患者心理上对化疗非常恐惧，再加上反复化疗累积毒副反应的问题，都体现了化疗的临床局限性。另外，过敏反应也是化疗中常见的问题，尤其是铂类的迟发性变态反应。 王静教授：一方面，部分数据显示PSOC和PROC患者往期化疗ORR分别只有40%和11.8%，疗效有限；另一方面，骨髓抑制等一系列化疗不良反应，使得很多患者在心理上非常惧怕治疗。因此，仅从这两方面来看，化疗的局限性已经制约了后续患者的治疗。而从BGB-290-102研究中我们可以看到，帕米帕利治疗PSOC患者的ORR可以达到64.6%；PROC患者的ORR可以达到31.6%。相比化疗，帕米帕利大幅度提高了疗效。 SOLO-3研究虽然入组患者是具有BRAC突变的PSOC患者，但并没有将PARP抑制剂直接对比含铂方案的化疗，因此，它的结果并没有像BGB-290-102研究结果一样引起临床非常大的震动。另外，帕米帕利具有独特的药学特点，如抗耐药性，对这一点我们也非常感兴趣，期待后续能够深入的研究。 王莉教授：河南省作为人口大省，对于帕米帕利这样的靶向药物具有非常大的需求。我们中心作为BGB-290-102研究的参加单位之一也入组了很多患者。总的体会是，相比于化疗，帕米帕利的疗效更好，且药物不良反应患者可以耐受，几乎没有患者因不良反应而出组。另外，患者可以在家口服药物，治疗依从性得到了提高。因此，从这几方面获益来看，帕米帕利是可以成为与化疗并行的一种解决方案的。 林仲秋教授：对于“去化疗”的问题，未来还需要更多的临床研究去证实。基于现有的证据我们看到了一些“苗头”，目前我们还有很多工作要做。例如，PARP抑制剂如何与化疗更合理的联合使用，很多患者铂耐药后，是否可以先用PARP抑制剂治疗，然后再换回含铂方案，拉长“铂间期”？这些问题均需要未来研究进一步来解答。 温灏教授：帕米帕利60 mg BID单药治疗的不良反应以血液学毒性为主，主要是贫血。研究初期，3级以上贫血发生率较高，这一现象确实比较突出。但随着研究的开展我们发现，后面患者因为贫血导致的停药或减量的现象就很少出现了。后来，我们对BGB-290-102研究的方案进行了调整，方案调整后，通过积极的不良反应管理和密切的血液学监测，血液学不良事件跟其他PARP抑制剂相似，没有患者因血液学事件终止治疗。 温灏教授：关于“去化疗”的问题，总体感觉是目前的研究数据还比较有限，大多数研究还只是Ⅱ期的单臂研究。而GY004研究是一项针对PSOC患者的Ⅲ期临床研究，对比了奥拉帕利单药或联合治疗（奥拉帕利+西地尼布）与标准铂类化疗的疗效。但这项研究值得注意的是，含铂标准化疗之后，并没有进行维持治疗。那么这样的三种治疗模式下，在BRAC突变阳性患者中，PARP抑制剂与VEGFR抑制剂西地尼布联合，与化疗相比，PFS和ORR差异无统计学意义，但数据有更倾向于靶向治疗组的趋势。 再回过头来看“去化疗”的问题，实际上并不是指要用靶向药去代替化疗，而是在患者疾病进展之后，给患者多一个选择。对于铂敏感BRAC突变阳性的患者，根据指南推荐，可以考虑PARP抑制剂的单药治疗；另外铂敏感BRAC野生型的患者，指南推荐了贝伐珠单抗+尼拉帕利的联合治疗方案；对于铂耐药BRAC野生型的患者，目前指南还没有明确的去化疗的推荐，还需要后续进一步研究。 吴小华教授：从BGB-290-102研究数据中我们也可以看到，帕米帕利对不论是PSOC还是PROC患者都有显著的疗效，尤其是PROC患者ORR达到31.6%，中位DOR为11.1个月。作为我国自主研发的创新PARP抑制剂，相信帕米帕利能为我国卵巢癌的临床带来新的治疗选择。 尹如铁教授：正如主题报告中所言，针对NCCN指南中提到的免疫治疗方案都可以对临床相应类型的卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌患者起到一定的治疗作用。而免疫联合治疗也是大势所趋，很多研究都在开展，结果让我们拭目以待！ 会议现场专家与 林仲秋教授（上右）、王静教授（下）远程连线 |
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