Larotrectinib（罗拉替尼）治疗转移和复发性甲癌，有良好疗效！根据2020年欧洲肿瘤医学协会(ESMO)虚拟大会上发布的一份海报显示，Larotrectinib（拉罗替尼）(商品名为Vitrakvi)治疗TRK融合阳性甲状腺癌患者，可以快速和持久的控制疾病发展，在分化型甲状腺癌(DTC)人群中观察到的疗效显著。   分化型甲状腺癌（DTC）患者的总体缓解率(ORR)为90%，未分化型甲状腺癌(ATC)患者为29%。DTC组18个月的无进展生存率(PFS)为86% (95% CI, 60-100)。 该分析包括神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的甲状腺癌患者，并在2个单臂临床试验(NCT02122913和NCT02576431)中的1个试验中使用了larotrectinib。纳入的患者必须是局部晚期或转移性疾病，并且以前曾接受过标准治疗。该研究的主要终点为总体缓解率(ORR)，数据截止日期为2019年7月15日。 纳入研究患者的基本情况患者中位年龄为61.5岁(范围6.0-8.0)，以女性居多(68%)。总体而言，43%的患者NTRK1基因融合，57%的患者NTRK3基因融合。所有患者均接受过手术，61%接受过放疗，79%接受过放射性碘治疗(RAI)， 57%接受过全身治疗。大多数患者(43%)接受了larotrectinib作为他们的一线治疗，而25%的患者之前有1或2个一线治疗，7%有3个或更多一线治疗。  研究分析了28例TRK融合阳性甲状腺癌患者，其中19例为乳头状甲状腺癌(PTC)， 2例为滤泡状甲状腺癌，7例为ATCs。在基线时，4名患者有中枢神经系统转移，其中3人接受了脑部放射治疗。总的来说，9名患者(32%)接受了至少2个疗程的全身治疗。 Larotrectinib治疗的效果分析总体ORR为75% (95% CI 55-89)，其中2例完全缓解(CRs)， 19例部分缓解(PRs)， 3例病情稳定(SD)， 3例病情进展(PD)。 在PTC组中，2例为完全缓解(CRs), 15例为例部分缓解(PRs), 2例为病情稳定(SD)。 在ATC组中，2例发生部分缓解(PR), 1例发生病情稳定(SD), 3例发生病情进展(PD)。 在滤泡组中，2例发生部分缓解(PRs)。  所有中枢神经系统转移的患者在基线时都有部分缓解(PR)，而2例患者有可测量的颅内疾病，颅内病灶大小降低了14%和46%。3名患者在使用larotrectinib前接受了14至15个月放疗。 larotrectinib治疗时间为0.9~45.4 月，在数据截止时仍有19例患者(68%)继续接受治疗。三名患者(11%)在进展后继续接受治疗。治疗的中位时间为1.9个月(范围1.6-5.6)。 中位反应时间是不可估计的(NE;95% CI, 14.8-NE)，平均10.2个月的随访。估计12个月的反应持续时间为95% (95% CI, 85-100)。PTC组的反应持续了1.9~41.0 月，滤泡性甲状腺癌组为3.6~14.8个月，ATC组为3.7~10.2个月。达到病情稳定(SD)最佳反应的患者在2.6个月后有进展。 中位随访12.8个月后，中位无进展生存率(PFS)也是不可估计的 (95% CI, 16.6-NE)，但在总体人群中，12个月的估计PFS率为81% (95% CI, 67-96)和18个月的估计PFS率为70% (95% CI, 45-94)，DTC组的比率明显更高。中位总生存(OS)为27.8个月(95% CI, 16.7-NE)，12个月的估计OS率为92% (95% CI, 82-100)。ATC组的中位OS为14.1个月(95% CI, 2.6-NE)。 评估Larotrectinib治疗的不良反应该研究的作者得出结论，larotrectinib副作用温和，一般病人耐受良好。不良事件多为1/2级，32%的患者发生3级不良事件。7%的患者发生与治疗相关的3级不良事件，而没有观察到4级不良事件。 最常见的3级治疗不良事件包括贫血(14%)、淋巴细胞计数下降(11%)和腹泻(7%)。一个病人经历了4级治疗诱发的淋巴细胞计数下降。 2例患者中均观察到4/5级不良事件，但这些都不被认为与Larotrectinib的治疗有关。在PTC患者中观察到的5级不良事件是转移性甲状腺癌和1例ATC患者气管出血。 总的来说，2例患者由于出现不良事件而减少剂量，其中包括转氨酶升高和淋巴细胞计数减少。然而，没有患者因为不良反应而出现治疗停止。 甲状腺乳头状癌发生失分化后，应用larotrectinib治疗效果显著。在海报中，分享了一个病例报告，是一位64岁的老年女性，有慢性阻塞性肺疾病(COPD)病史，被诊断为由乳头状甲状腺发生失分化。她最初接受甲状腺全切除术和急性甲状腺炎治疗，但1年后出现局部复发和骨转移。左颈部淋巴结清扫术，及食管受侵犯行食管部分食管切除术后，行颈部外照射及椎脊柱多节段立体定向照射治疗。然而，病人的病情继续恶化，并参加了放疗和免疫治疗的临床试验，同样对治疗没有反应。 在检测到ETV6-NTRK3突变后，患者接受larotrectinib 100 mg剂量，每日两次。她在第3周期达到部分缓解(PR)，在第19周期时肿瘤减少了70%。患者总共接受了23个周期的larotrectinib治疗，但由于与larotrectinib无关的COPD并发症和肺炎而停止治疗。病情继续发展，3个月后死亡。（这说明larotrectinib对失分化甲癌治疗有效，该患者因基础疾病的原因停止治疗，而导致病情恶化。） 这些发现表明，对于非髓质性晚期甲状腺癌患者，应考虑常规检测NTRK基因融合，因为这可以帮助医生在未来选择合适的系统治疗方法。 Larotrectinib（拉罗替尼）如何发挥抗肿瘤作用呢？神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由NTRK1、NTRK2和 NTRK3 这三种基因编码。NTRK基因融合会导致下游通路，如RAS、PI3K等过度激活，最终结果就是细胞过度增殖导致的肿瘤发生（下图）。而拉罗替尼通过抑制信号通路中的酪氨酸激酶（下图中的“P过程”）来阻断这一过程。多数实体瘤中，均发现NTPK基因融合现象，因此拉罗替尼就能在多种实体瘤中发挥其抗肿瘤作用了。  美FDA已批准首个TRK抑制剂治疗NTRK基因融合晚期肿瘤2018年11月27日，美国食品和药物管理局（FDA）批准首个口服TRK抑制剂Larotrectinib（商品名为Vitrakvi®），用于治疗无已知耐药突变的，广泛转移或局部手术治疗效果不好的，现有治疗方案进展或无可替代治疗方案的，NTRK基因融合的成人和儿童实体瘤患者。  Larotrectinib是FDA首个批准的“与肿瘤类型无关”的抗肿瘤化学药物。Larotrectinib将在市场为成人和儿童患者提供口服胶囊和溶液两种剂型。 参考来源：
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