|
2020年9月24日-26日，中华医学会第16次全国血液学年会采用“线上+线下”模式召开。血液学年会上，国内外血液领域大咖云集，聚焦血液学研究最新进展。 本文整理自中华医学会第16次全国血液学学术会议，山东大学齐鲁医院石艳教授在9月26日出凝血会场所做的题为《ITP诊疗研究》报告。原发免疫性血小板减少症（ITP），是一种自体免疫性出血综合征，因血小板免疫性破坏导致外周血中血小板减少的出血性疾病。发病时表现为全身皮肤瘀血、紫癜及大小不等的瘀斑，也易造成贫血、休克发生颅内出血时致死率高。该病具体发病机制不清楚，也缺乏有效的方法预防其发生。目前成人ITP是不可治愈的疾病。ITP治疗一般选择个体化治疗方案，尊重患者的意愿，选取毒性及维持剂量最小的方案，维持患者的血小板数在20~30*109/L，主要目的是为了预防出血，提高患者的生活质量。另外，随着血栓发生的机率越来越多，应用抗凝药的任务也越来越多，根据国际和国内的指南界定ITP患者血小板指标：如果需应用单抗血小板药物，血小板需维持在30~50*109/L；如需使用两种抗凝药物或抗血小板药物的话，血小板应维持在50~70*109/L。总体而言，对于ITP患者的治疗方案的选择应遵循：当ITP患者需进行有创操作时，应维持其血小板在相对安全的计数范围，具体血小板治疗目标值为：
| 治疗原则
对于存在出血倾向的ITP患者应对其进行出血评分：出血分数=年龄评分+出血症状评分（所有出血症状中最高的分值），对于出血评分高于2分的患者，应及时给予治疗。表2 原发免疫性血小板减少症出血评分系统 
根据患者有无出血、是否存在高危出血倾向，不同症状的ITP患者应遵循不同治疗原则： 表3 ITP治疗原则 
| 一线治疗
目前国内ITP一线治疗方案包括糖皮质激素和丙种球蛋白的应用。 糖皮质激素应用包括大剂量地塞米松方案及泼尼松（PDN）方案，具体用法及注意事项为：
一项纳入了192名成人ITP患者的前瞻性随机对照研究对接受高剂量地塞米松（HD-DXM）方案的患者和使用PDN进行治疗的患者进行了疗效比较（其中HD-DXM组：第1-4天使用DXM 40mg，无效者接受额外4天的DXM治疗；而PDN组：1mg/kg/d，共4周，随后减停），结果发现：HD-DXM方案在总体反应率、完全反应率、起效时间都优于PDN方案。
2. 静脉输注丙种球蛋白（IVIg）
IVIg用法包括400mg/kg/d连用5天，或大剂量1000mg/kg/d使用1~2天。IVIg主要用于伴有出血、出血风险高、需要手术或对糖皮质激素无反应或有禁忌证的ITP患者，需要注意的是10%与5%剂型IVIg的疗效及不良反应发生率相当，而抗GP I b/IX抗体阳性的患者对IVIg疗效可能相对较差。ITP的紧急治疗主要用于需要急症手术以及有存在高危出血风险或有活动性神经系统、胃肠道、泌尿生殖系统出血的患者。对于有严重出血表现，血小板计数≤20*109/L的患者应立即治疗：· 静脉输注丙种球蛋白（IVIg） 1000mg/kg/d使用1~2天· 血小板输注（研究发现，血小板输注对升高血小板计数不明显，但可起到一部分止血的作用，输血小板之前给予大剂量丙种球蛋白或者是同时输丙种球蛋白，可减少体内血小板的破坏，提高血小板的数目；对于需要提升血小板数目的患者，一次给予大剂量的血小板持续输注也可能有效。）· 长春碱类药物（1~2mg，每周一次，2~4周/10mg，每周一次，1-3周。7天内早期有效率71%，一个月有效率68%，长期有效率28%，不良反应包括神经毒性，白细胞下降，因此不建议长期使用，在紧急治疗过程中，不建议单独应用，可以和糖皮质激素及丙种球蛋白联合应用。）对于急诊ITP患者接受传统一线方案治疗的效果研究中，研究人员对使用大剂量糖皮质激素好和丙种球蛋白的患者进行了一项回顾性分析，并发现：HD-DXM不管是完全反应率还是总有效率都优于IVIg。图2 HD-DXM与IVIg治疗急诊ITP患者的疗效比较
总的来说，ITP患者接受治疗时首选大剂量地塞米松，但对于老年患者，没有控制的糖尿病或高血压患者，应谨慎使用。| 二线治疗 ITP患者一线药物治疗无效、激素不耐受、药物减量后无法维持、一线治疗后复发、疗效维持不到半年时，建议换用二线治疗，二线药物治疗具体包括：1. TPO-RA： 艾曲泊帕和阿伐曲泊帕为小分子物质，作用于受体的跨膜段；rh-TPO和罗米司亭是大分子，作用于受体胞外段；艾曲泊帕通道信号传导是阿伐曲泊帕的三倍。 阿伐曲泊帕最新刚上市，可以和rhTPO受体激动剂合用，对胆红素代谢无影响，也不会出现肝毒性，因此更安全，同时具有无金属离子整合作用，因而口服方便、不受饮食限制，起效非常快，从第八天开始，60%ITP患者血小板可维持在80*109/L以上。 对于ITP二线治疗早期应答率和起效时间的Meta分析显示： 早期应答率：阿伐曲泊帕＞罗米司亭＞艾曲泊帕＞利妥昔单抗整体应答率：罗米司亭＞阿伐曲泊帕＞艾曲泊帕＞福他替尼＞利妥昔单抗 图3 Meta分析：ITP二线治疗的早期应答率
图4 Meta分析：ITP二线治疗的整体应答率 不同TPO-RA的靶点不同，激动强度也不同，因此对于一种受体激动剂不应答或不耐受的患者，可以换用其他TPO-RA。 2. 利妥昔单抗： · 标准剂量用法：375mg静脉滴注，每周1次，共4次。 · 小剂量：100mg静脉滴注，每周1次，共四次或375mg 静脉滴注1次。 3. rhTPO联合利妥昔单抗： · 用法：300U/kg/d x 14d，利妥昔单抗100mg 静脉滴注，每周1次，共4次。 · 联合治疗时总的有效率没有明显区别，但完全缓解率高于单药，联合用药7天起效。 4.福坦替尼： 可抑制脾脏对血小板的吞噬，从而降低对血小板破坏和抗原呈递，总体有效率43%，长期有效率18%。对平均8年病史以上的ITP患者（经脾脏切除、利多昔单抗及TPO激动剂治疗无效）进行临床试验的总体有效率在43%，长期有效率为18%，中位起效时间为15天，最常见副反应是高血压和腹泻。 | 三线治疗 · 用法：20mg/d，分两次口服，达那唑400mg/d，分2次口服，二者联合应用16周。· 总体有效率为82%，一年持续有效率62%，中位起效时间为5周。· 用法：3.5mg/d静脉连用3天，间隔3周后再次给药，共3-6周期，3周期无效患者应停用。观察3个疗程后无效停用，有效可再巩固三个疗程。 · 总体有效率为51%，六个月持续有效率为40%，该药使用较为安全。适用于经糖皮质激素正规治疗无效、泼尼松安全剂量不能维持疗效及存在糖皮质激素应用禁忌证患者。
1. 应在ITP确诊12-24个月后进行，切脾前须对ITP进行重新评价。2. 术后血小板计数上升过高、过快者进行血栓风险评估，对中高危患者给予血栓预防治疗。3. 术前2周应给予肺炎双球菌、脑膜炎奈瑟菌、流感、嗜血杆菌疫苗接种预防感染。近年来研究发现西罗莫司、西达本胺及硼替佐米应用于ITP患者可有一定疗效获益。
· 近期研究一项rhTPO联合大剂量地塞米松与地塞米松单药一线治疗新诊断成人ITP的前瞻、多中心、随机对照研究发现：rhTPO联合大剂量地塞米松14天总反应率、6个月持续反应率、完全缓解率显著优于单独使用HD-DXM治疗，长期疗效也较单独使用HD-DXM显著。图5 rhTPO联合HD-DXM与HD-DXM单药一线治疗的疗效研究
· 另一项ATRA联合HD-DXM治疗ITP的研究结果发现：尽管ATRA联合DXM治疗与单独应用HD-DXM的初始应答无明显差异，但联合治疗组的血小板计数维持时间更长、复发患者少于单药治疗组。联合治疗组出血事件更少，出血评分更低。ATRA联合HD-DXM组的持续应答率明显高于HD-DXM组（69.7% vs 35.5%）。
图6 ATRA联合HD-DXM与HD-DXM治疗ITP的疗效研究
|
