新型药物靶标集锦

本文对近期报道的新型药物靶标进行汇总和调研，涉及癌症、神经系统疾病、糖尿病等多个疾病领域，结合数据库资源，对这些靶标相关治疗药物的研发进展状况进行简介，以期为科研人员提供参考。

概述

新型靶标的发现是药物研发的关键。本文就近期在国际知名期刊报道的新型药物靶标的研发进展进行汇总（表1），并通过科睿唯安Cortellis和Integrity数据库（检索日期：2020年9月25日），对不同靶标的候选在研药物的研发进展进行阐述。

表1：近期报道的新型药物靶标列举

ERK5

在最近一项研究中，Babraham研究所的研究人员利用他们对细胞信号传导的理解，揭示了新兴的癌症和炎症治疗方法的陷阱。相关结果发表在最近的Nature Communications杂志上。该研究集中在癌症和炎症中的新兴药物靶标——ERK5蛋白分子。已知ERK5在某些疾病（尤其是炎症和癌症）中起重要作用，并被认为可促进细胞增殖。抑制这种蛋白质是开发新型抗炎或抗癌疗法的有吸引力的策略，并且各种大型制药公司都已将其用于治疗目的的商业研究计划进行了探索。

在使用某些潜在的ERK5抑制剂进行研究时，PamelaLochhead博士等人注意到了一种不同寻常的效果；抑制剂的作用与预期相反，不仅不能够抑制，反而激活了ERK5。研究小组发现ERK5的意外激活是由于抑制剂的结合位置所致。与蛋白质的激酶结构域结合的ERK5抑制剂导致蛋白质被转运到细胞核并被激活。通过弄清楚这是如何发生的，为开发新的、更安全的药物提供信息。

IL4I1

根据顶尖学术杂志Cell上最近刊登的一项新研究，来自德国的科学家在多种类型的癌症中发现，肿瘤细胞大量产生一种名为IL4I1（Interleukin-4-Induced-1）的代谢酶，可以激活相关受体促进肿瘤细胞的扩散并抑制免疫系统。科学家们指出，抑制IL4I1的药物可以为癌症治疗开辟新的机会。

由IL4I1产生的色氨酸代谢物与芳香烃受体（Aryl hydrocarbon receptor，AHR）结合并激活它，进而抑制免疫细胞。相应的，科学家们在临床上发现，对于神经胶质瘤患者来说，当肿瘤中存在较高浓度的IL4I1时，患者的生存率较低。在慢性淋巴性白血病（CLL）小鼠模型中开展的实验结果表明，IL4I1抑制适应性免疫。在通过基因改造而使肿瘤环境中没有IL4I1产生的动物中，免疫系统明显可以更成功地阻止癌症进展。目前为止，靶向色氨酸代谢酶IDO1的抑制剂未能在临床试验中获得成功，但过去人们忽略了IL4I1的作用，没有以这种酶作为靶向分子进行测试。因而，IL4I1作为药物的新靶点有巨大的潜力。

TRIM37

由牛津大学及约翰·霍普金斯大学的研究者在Nature上发表的题为“Targeting TRIM37-drivencentrosome dysfunction in 17q23-amplified breast cancer”的文章指出：通过选择性攻击细胞分裂机制的核心来杀死某些人类乳腺癌细胞，为我们寻找消灭癌细胞却又不伤害健康细胞的药物带来新的启发。

中心体是动物细胞中一种重要的细胞器，也是细胞分裂时内部活动的中心。尽管一些癌细胞能够在没有中心体的情况下增殖，但是研究人员发现存在一系列人乳腺癌细胞（MCF-7），它们非常依赖于中心体来进行细胞分裂和生存。在这项研究中，研究人员发现，中心体依赖性的乳腺癌细胞含有17q23乳腺癌扩增子，这是一种在大约9%的乳腺癌细胞中发现的3-4-Mb的重复拷贝数异常。研究人员从17q23扩增子内的大约40个蛋白质编码基因中筛选出了TRIM37，该基因此前曾被报道过与中心体功能相关，敲除这一基因将导致无中心粒细胞中心体周围物质（PCM）的积累和纺锤体的加速组装。研究人员将PLK4抑制剂添加到在实验室中生长的、TRIM37水平正常的乳腺癌细胞中，发现即使去除了癌细胞的中心体，它们仍然可以分裂。但是如果把PLK4抑制剂添加到高TRIM37水平的乳腺癌细胞中，大多数细胞将停止生长或死亡。这说明TRIM37表达的增加在PLK4的抑制下是合成致死的。PLK4抑制剂选择性而非其他激酶是合成致死杀死过度表达TRIM37细胞所必需的。

研究人员还发现，TRIM37的过度表达通过延迟中心体成熟和在进入有丝分裂时加快中心体的分离而导致基因组不稳定，从而增加有丝分裂错误的频率。因此，通过添加去除中心粒的PLK4抑制，无论癌细胞是否具有中心体或PCM，都将无法组织有助于细胞分裂过程中DNA分裂的管道。

PRMT1

正常的大脑发育需要神经元和非神经元（也称为神经胶质）细胞之间的精确相互作用。筑波大学的研究人员在一项新研究中揭示了蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）1的丧失如何导致神经胶质细胞破裂并影响大脑的正常发育。PRMT1是最常见的PRMT成员之一，它控制组织的发育和寿命以及应激反应。由于PRMT1的完全敲除（即发育过程中所有组织中蛋白质的损失）会导致胚胎发育失败，因此最近对PRMT1的组织特异性敲除进行了越来越严格的研究，以了解PRMT1如何促进组织发展。

研究人员使用了与以前的研究相同的小鼠模型，其中PRMT1被敲除到神经干细胞（NSC）和源自NSC的细胞中。这些包括少突胶质细胞和星形胶质细胞，但不包括小胶质细胞，它们都是大脑中重要的神经胶质细胞类型。研究人员对称为皮层的大脑外部区域进行了RNA测序，这些细胞位于新生PRMT1基因敲除小鼠体内。通过这样做，他们能够调查缺乏PRMT1的小鼠大脑中基因表达的变化。有趣的是，研究人员发现调节炎症的基因表达增加，表明星形胶质细胞和小胶质细胞的参与。仔细观察炎症标志物，研究人员发现，在一组炎症标志物中，特别是IL-6的表达在PRMT1基因敲除小鼠中显著增加。接下来，研究人员询问缺乏PRMT1并仔细观察星形胶质细胞和小胶质细胞的新生小鼠的大脑中炎症如何增加。通过分析大脑中星形胶质细胞和小胶质细胞的标志物，他们发现了严重的持续炎症的迹象：大量星形胶质增生，星形胶质细胞数量增加，小胶质细胞数量增加。这些结果表明，PRMT1调节了大脑的重要的发育过程。

【参考资料】

1. 学术经纬、澎湃新闻、生物谷、iNature、生物通、医药魔方等网络公开资源.

2. 科睿唯安Cortellis、Integrity数据库, 检索日期: 2020年9月25日.

本文其它内容请见《全球药物创新快讯》2020年第8期（总第101期）。

https://www./#/kx?itemId=2271fb356d7143b79061af9c73b8aaf0