 DOI: 10.1097/TA.0000000000002866 喹硫平是在重症患者中常用的非典型抗精神病药，细胞和动物实验表明其在颅脑创伤（TBI）中有新型的抗炎特性，来自于美国亚利桑那大学医院的研究团队评估了使用喹硫平对TBI患者预后的影响，其研究结果发表于2020年10月的《J Trauma Acute Care Surg》杂志。 研究背景 TBI是所有年龄组病死的重要原因。据估计，在美国，每年有170万例TBI，其中275000例需要住院治疗。75%的住院TBI患者有轻度TBI，25%有中度到重度TBI。在后一组中，预防继发性损伤是最重要的。继发性损伤是由细胞功能紊乱和氧供需失衡（即脑血流中断、炎症介质、水肿和兴奋性神经递质释放）引起的。虽然继发性脑损伤与脑外伤后的躁动有关，但这种躁动的病理生理学在解剖学和神经化学水平上仍然是一个谜。 在ICU环境下，TBI诱发的脑病是有问题的，因为躁动的患者更容易自行拔管、拔除导管等。这些反应导致发病率增加和住院时间延长。在ICU中控制TBI诱发的脑病已被证明可以降低颅内压（ICP）、降低脑代谢率和改善脑血流量。尽管对TBI引起的躁动的定义或处理没有达成共识，但显然需要一个跨学科的治疗团队和均衡使用抗精神病药物，以减少TBI引起的躁动，并尽量减少妨碍连续神经检查和阻碍恢复的镇静作用。 多项研究强调了奎硫平的新的神经保护和抗炎作用，它还通过保持内皮细胞紧密连接的完整性，显著降低血脑屏障（BBB）的高通透性。奎硫平是一种容易获得的新型抗精神病药物，其疗效和安全性优于典型的抗精神病药物。本项研究旨在进一步评估奎硫平对重症TBI患者预后的影响。研究团队假设服用奎硫平与改善脑外伤患者的神经功能预后有关。 研究对象 本研究是对MIMIC-III数据的回顾性队列分析。MIMIC-III数据库是由MIT计算机实验室维护和管理的单中心数据库，包含了贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）在2001-2008年收治的患者。 纳排标准 ①纳入所有收治入ICU超过48h的单纯TBI成年患者（≥18岁） ②排除标准：48h内转出ICU或死亡的患者、所有撤除生命维持治疗的患者、所有服用非喹硫平类抗精神病类药物的患者（不管有无服用喹硫平）。 ③将患者有无服用喹硫平分为两组。 预后指标 主要预后指标：院内死亡和出院GCS； 次要预后指标：康复医院安置和ICU LOS。 结果 共890例患者符合纳入标准，获得348例单纯TBI患者的匹配队列，其中116例服用喹硫平，232例没有服药（见表1）。  对于主要预后指标，跟未服药组患者相比较，服用喹硫平的患者死亡率更低（17.2% vs. 27.6%；p=0.03），出院GCS更高。  对于次要预后指标，服用喹硫平的患者并没有展示出ICU LOS更短的优势，康复医院安置率也无差异（见表2）。  在服用喹硫平患者的亚组分析中，40%的患者接受ICP监测，结果表明，更高剂量喹硫平与逐步ICP降低（β=-0.022mmHg/mg喹硫平；p=0.01）和CPP升高（β=0.031mmHg/mg喹硫平；p=0.01）显著相关（见表3）。  按服药剂量对预后影响的单因素分析来看，与未服药组患者和仅服用一次喹硫平的患者相比较，服用一次以上喹硫平治疗的患者出院时平均GCS更高、康复医院安置率更高、死亡率更低（见表4）。  按年龄分组（18-44岁、45-64岁，和>65岁），对服用喹硫平的患者进行多因素分析，结果发现年纪更轻的患者出院时平均GCS更高、康复医院安置率更低，死亡率也更低（见表5）。  在对重型TBI患者（GCS低于8分）的亚组分析中，服用喹硫平与改善出院时平均GCS和更低死亡率显著相关，但与康复医院安置率或ICU LOS无显著相关性（见表6）。  讨论和展望 Williamson等进行过一个荟萃分析，旨在明确TBI患者治疗躁动时最佳的药物。尽管他们的结论是，对于治疗这种并发症的最安全和最有效的策略还没有达成共识，但是他们的研究强调了TBI患者使用典型的抗精神病药物与创伤后失忆症有关。另一方面，他们强调非典型抗精神病药物已被广泛研究用于治疗精神疾病中的躁动，并且由于其安全性得到改善，因此经常在治疗TBI中的躁动。根据专家共识，抗精神病药物可以用于治疗TBI时的躁动，包括二线或非典型抗精神病药。多项研究强调喹硫平与典型抗精神病药物和其他非典型抗精神病药物相比，不良反应较低。 Devlin等的研究证实了喹硫平与ICU病人出院处置的关系，给ICU谵妄患者的喹硫平剂量增加可加快谵妄的缓解、减少躁动，并增加转移回家或康复机构的比率。这与本项研究结果一致，即在喹硫平（+）队列中，接受一次以上喹硫平治疗的患者，康复医院安置率增加，GCS改善。 研究表明，闭合性颅脑损伤后超过50%的死亡与颅内压升高有关。ICP的降低可能是接受喹硫平治疗的TBI患者死亡率改善和GCS中位数增加的原因。本研究结果可以最好地解释为继发性脑损伤的减少，后者如果不治疗，其特点是颅内压升高，CPP降低，导致脑缺血。 多项研究表明，喹硫平可能具有新的抗炎特性，在控制神经炎症方面发挥重要作用，而神经炎症是继发性脑损伤的中心点。Robinson等人采用小鼠TBI模型，观察喹硫平的抗炎作用及其对BBB的影响。结果表明，喹硫平在动物TBI模型中与金属蛋白酶、基质金属蛋白酶有良好的结合，维持了紧密连接的完整性。这可能是喹硫平（+）组颅内压、随后死亡率和GCS改善的原因。通过维持内皮细胞膜和防止BBB进一步降解，喹硫平（+）可能减少了血管源性水肿的进展。此外，与典型的抗精神病药物相比，喹硫平与多巴胺（D2）受体的分离速度更快，这可能是TBI后喹硫平改善预后的一个介导因素。 证明了这些潜在的好处，喹硫平在预防继发性脑损伤中的作用值得进一步研究，并可能将这种非典型抗精神病药物纳入神经监护治疗方案。鉴于对喹硫平控制躁动的神经保护作用的认识，喹硫平可能成为控制脑外伤后脑病的抗精神病药物。此外，奎硫平也可以减少对镇静剂的需要。 研究结论 喹硫平可以降低重症TBI患者的死亡率，改善神经功能预后。对降低ICP、提高CPP有剂量依赖性作用。喹硫平可能是TBI患者的一种潜在治疗方法。需要进一步的研究来探索这些机制。 奚才华 华山医院虹桥院区神经监护室主治医生，在导师胡锦教授的指导下从事神经重症亚专业的临床与科研工作 微信号 : 华山神经重症 |
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