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「动物的凶猛都是针对于成年期而言的，而我们把幼崽拿来从小培养训练，一方面让它们自身对我们的攻击力降低，同时也便于我们了解它们的习性，从而更好地防备它们的攻击」 图片来源于网络 肿瘤疫苗的概念 肿瘤疫苗可以大致分成2类：一类是预防性疫苗，如人乳头瘤病毒疫苗（HPV vaccine）以及乙肝疫苗（HBV vaccine）；另一类是治疗性疫苗，如肿瘤病毒疗法，从机制上可归属于免疫治疗的领域。 疫苗的核心原理就是激活人体免疫，即增加机体对特定抗原的识别，进而「记忆」，当下一次该疾病来袭能够以更凶猛之势击溃来军。而肿瘤虽然是源自机体本身，但作为「叛军」，它的表面也存在着可被识别的标志，被称作「肿瘤特异性抗原（tumor specific antigens）」或「肿瘤相关性抗原（tumorassociated antigens）」[1]。 在肿瘤发展的早期，机体可通过对肿瘤特异性抗原的识别，激活免疫系统的大军去消灭肿瘤细胞。但是长期的僵持战对擅长打游击战的肿瘤细胞更有力，而免疫系统的正规军终有粮草耗尽的一天，此时肿瘤细胞就会如雨后春笋般扎根在各组织器官中，呈现不可逆转的态势。 神经肿瘤中的疫苗 在正式介绍神经肿瘤疫苗之前，我们首先来了解一下它应运而生的背景。 随着免疫治疗及个体化治疗的时代开启，研究人员开始将越来越多的目光和精力集中于调动人体自身的免疫系统去杀伤肿瘤细胞，像肺癌、黑色素瘤中都取得了重大突破。不过中枢神经系统在这个免疫治疗时代的浪潮中却不卑不亢、不悲不喜，主要原因可能有以下几点： 1）中枢神经系统作为人体中「与世隔绝的司令部」，具有解剖结构上的特殊性，首先具有丰富的血管网，组成「血脑屏障」，是限制药物及免疫细胞发挥作用的主要关卡； 脑肿瘤与血脑屏障，绘图：如日中天，部分来源于：RiteshBawri ,Drugs and your Blood Brain Barrier, 2018,https://www./2018/09/17/drugs-and-your-blood-brain-barrier/ 2）另外中枢神经系统具有一定「免疫豁免」的特性，在发现脑淋巴系统之前[2]，一直认为脑内是没有淋巴引流的，但即便是存在淋巴引流系统也并不意味着中枢神经系统中免疫应答如其他颅外系统中一般迅速有效。 3）涉及肿瘤细胞，有一个重要概念——「肿瘤微环境」，由非免疫细胞及免疫细胞组成，可以从内源性以及外源性的途径调节微环境的功能。听起来比较绕，可肿瘤微环境是目前脑肿瘤研究的重点方向，原因就在于它的免疫抑制特性。 （胶质母细胞瘤）肿瘤微环境的调控[3]，摘自：Tomaszewski W , Sanchez-Perez L , Gajewski T F , et al. Brain TumorMicro-environment and Host State - Implications for Immunotherapy[J]. ClinicalCancer Research, 2019. 基于以上几点，连免疫治疗所需最基本的原料——充足的免疫细胞都无法满足，自然可以理解为何效果不甚理想。不过这也激起了更多研究人员的兴趣，其中就包括肿瘤疫苗的专家们，因为神经肿瘤这些特性与肿瘤疫苗的设计理念不谋而合：更好地激活免疫系统，给「冷肿瘤」升温。 「冷肿瘤」（免疫抑制状态肿瘤）升温。绘图：如日中天 神经系统最恶性的原发肿瘤——胶质母细胞瘤中，肿瘤疫苗的临床试验已经广泛开展，部分也进入III期临床研究。在设计疫苗的过程中，除瘤种之外最重要的莫过于肿瘤抗原的选择，一只优秀的肿瘤抗原靶点应该具有以下特点：
组成上以胶质母细胞瘤为例，主要存在三种疫苗：多肽疫苗、DC疫苗以及病毒疫苗[4]。 多肽疫苗，研究最多的是靶向EGFRvIII的Rindopepimut（CDX-110）。EGFRvIII是胶质母细胞瘤中最常见的突变形式（30%的肿瘤组织中可发现该突变体），是一个与EGFRvIII一级结构相似的人工合成的14肽，与孔蓝蛋白结合后能够进一步增强免疫原性，输注于机体能够产生识别EGFRvIII的抗体，进而对表达EGFRvIII的肿瘤细胞产生杀伤效果[5]。该研究在I/II期研究中均具有很好的治疗效果，但在最后的III期临床试验中却没有表现出明显的生存获益，宣告了它的失败[6]（不过目前也有联合应用的报道，或许还能够抢救一下）。 另外还有一款非常有戏的多肽疫苗，称为SurVaxM，主要针对一种名为survivin的凋亡蛋白抑制剂，目前在II期单臂试验中已有不俗的表现，值得期待一下。 多肽疫苗Rindopepimut的免疫反应[5]，摘自：Paff M, Alexandru-Abrams D ,Hsu F P K , et al. The evolution of the EGFRvIII (rindopepimut) immunotherapyfor glioblastoma multiforme patients[J]. Human Vaccines and Immunotherapeutics,2014, 10(11):3322-3331. DC疫苗，主要依赖于体外肿瘤裂解物敏化的自身树突细胞（Dendritic cell，DC），这部分经肿瘤抗原处理过的细胞回输机体喉能够增加对肿瘤细胞的识别和结合。一项III临床试验研究其制备的DC疫苗（DCVax）的临床效果，发现在新诊断胶质母细胞瘤中具有较好的安全性和生存获益，为进一步市场化应用提供可能[7]。 值得一提的是，目前除了直接针对肿瘤的DC疫苗外，也相继研发出靶向巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）的DC疫苗。目前的研究发现CMV对于胶质母细胞瘤的生长和进展有促进作用，而使用抗CMV药物能够有效提高患者的生存期[8]，因而从理论上，使用特异性针对CMV的DC疫苗也能够对胶质母细胞瘤产生抑制效果。实际上，从目前的基础实验结果以及开展的三项临床试验的初期结果来看，靶向CMV的DC疫苗能够有效降低胶质母细胞瘤患者的5年复发率，并且几乎1/3的患者能够出现明显生存获益[9,10,11]。 DC疫苗产生过程[12]，摘自：SchallerT H , Sampson J H . Advances and challenges: dendritic cell vaccinationstrategies for glioblastoma[J]. Expert Review of Vaccines, 2017, 16(1):27. 病毒疫苗，由于目前研究十分广泛，已经一家独大，并且由于基因编辑技术的广泛应用，又纳入了疫苗之外的元素，因此可以统称为「病毒疗法」了，不过按机制也归属于免疫治疗的大类。 最早发现病毒能够抗肿瘤其实也是机缘巧合，据闻，1904年一名意大利的女性首先被诊断为宫颈癌后不幸又被狗咬到，结果宫颈肿物奇迹般地消失了，该患者一直到1912年都未有肿瘤复发。随后临床医生便将减毒狂犬疫苗试验性用于宫颈癌患者中，肿物也都有一定程度的缩小，尽管患者后续还是出现复发，但为抗肿瘤病毒疫苗的发展奠定了基础[13]。 早期利用病毒抗肿瘤主要是利用它的「溶瘤特性」：也就是利用病毒能够侵入肿瘤细胞，并在其中自我复制最终导致肿瘤细胞破裂的特点，这样一方面能够释放更多的病毒侵染周围肿瘤细胞，另一方面能够释放肿瘤抗原，引起自身的抗肿瘤免疫效应。黑色素瘤在这方面发展迅速，Talimogene laherparepvec（T-VEC）已经在III期临床试验中脱颖而出，并于2015年被FDA批准用于治疗进展期黑色素瘤[14]。而在神经肿瘤领域中，有关溶瘤病毒的试验也在广泛开展，如单纯疱疹病毒、腺病毒以及脊髓灰质炎病毒都是常见的研究对象，虽然目前未像黑色素瘤进展神速，但也取得了一些突破性的结果。而病毒疗法除溶瘤特性以外，由于其能够在宿主细胞中整合自身基因的能力，还能够作为极佳的「抗肿瘤载体」，将目的基因导入肿瘤起到想达到的效果，篇幅原因本处不多加介绍。 神经肿瘤病毒疗法与免疫机制概括。绘图：如日中天 神经肿瘤疫苗弊端 尽管前期研究结果让人充满了希望，但不可否认的现实是还没有经得住考验、可大规模用于临床的商品化治疗方式。限制因素小编斗胆总结一些：
基于以上诸多因素，不得不说神经系统肿瘤疫苗的研发之路仍任重而道远，不过也正因如此才显得格外神秘诱人，未来是否能够发现新的特异性抗原，大大提升疫苗的特异性及免疫原性？是否能够考虑联合其他疗法并行？比如利用疫苗疗法激活的免疫系统提供原料——抗肿瘤淋巴细胞，再合并目前研究火热的PD-1/PD-L1等免疫疗法，从而起到协同效果…… 还有诸多大陆等着我们去开发，想想就有点小激动呢！ 参考文献 作者：如日中天 |
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