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高级别胶质瘤（High-grade gliomas，HGGs）是一种中枢神经系统的高度恶性肿瘤，包括间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤和胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）【1】。其中，GBM的特点是预后差，手术和放化疗后易复发【2】。复发性HGG，包括复发性GBM，生存期不足10个月【3】。然而，由于高度抑制的免疫微环境（Tumour microenvironment，TME）引起肿瘤淋巴细胞匮乏，目前火热的免疫疗法在复发性HGG/GBM的治疗效果欠佳【4】（详见BioArt报道：Immunity | 胶质母细胞瘤免疫抑制性的机制）。因此，找到合适的方法将TME转变为免疫活化状态是治疗抑制性肿瘤的关键。溶瘤病毒疗法是一种特殊的肿瘤免疫治疗方法，其主要通过选择性在肿瘤细胞内大量复制，一方面直接杀死肿瘤细胞，另一方面释放肿瘤和病毒抗原进一步动员免疫细胞杀伤肿瘤细胞【5】（详见BioArt报道：Science观点 | 溶瘤病毒治疗的免疫反应为新型癌症组合疗法开辟了道路）。目前，多个溶瘤病毒已经在肿瘤中测试评估，有两个已经被批准临床使用。此外，数个治疗HGG的溶瘤病毒相关的早期临床试验已经发表并得到广泛关注【6】。然而，对于溶瘤病毒治疗复发性HGG的免疫分析与治疗效果的相关性研究仍然缺乏。近日，美国波士顿哈佛大学医学院附属布列根和妇女医院神经外科哈维·库欣神经肿瘤实验室的E. Antonio Chiocca研究团队在Nature杂志在线发表题为Clinical trial links oncolytic immunoactivation to survival in glioblastoma的研究文章。该研究公布了首次在人体进行的一款新型溶瘤疱疹病毒CAN-3110治疗复发性胶质瘤的临床试验数据，证实即使在免疫抑制微环境的肿瘤中，病灶内溶瘤病毒治疗方式可以增强抗肿瘤免疫应答，并为其他免疫疗法无反应的肿瘤治疗提供生物学依据。迄今为止，大多数临床使用的溶瘤疱疹病毒（oncolytic herpes virus，oHSV）均移除了具有神经毒性的ICP34.5基因。为了充分利用ICP34.5的高复制功能，CAN-3110在nestin特异性启动子调节下保留了ICP34.5，使其仅在胶质瘤细胞中表达，以减少潜在的毒性。此次临床试验共招募了41个复发性胶质瘤患者，采用术中MRI引导下CAN-3110瘤内注射。整个试验过程，除了两例癫痫发作患者，无明显的ICP34.5诱导的脑膜炎发生，表明CAN-3110在测试剂量下的安全性。在41个接受CAN-3110治疗患者中，中位总生存期（median overall survival， mOS）为14.9个月。基于WHO分型，IDHwt亚型（n=32）的mOS为10.9个月，复发型IDHmu间变性星形细胞瘤（n=4）的mOS为5.4个月，复发型IDHmu少突胶质瘤（n=5）的mOS为39.9个月。之前的临床试验并未提示病毒血清学可可以预测溶瘤病毒治疗癌症的疗效。作者在该项研究中检查是否HSV-1血清学和血清转换可以预测存活。14/41患者治疗前HSV1血清阴性，这14个患者中有4个在治疗后血清转阳。值得注意的是，HSV1血清阳性患者相比于阴性患者在治疗后有更长的存活期（14.2 vs. 7.8 个月）。COX比例风险分析表明HSV1血清阳性是预后的独立预测因子。这些结果提示CAN-3110治疗胶质瘤中免疫机制的重要性。研究报道肿瘤内的溶瘤病毒持续时间在几周内。在此项研究中，12/29个肿瘤内oHSV抗原在CAN-3110治疗后数月内仍然存在。有意思的是，在一个多中心胶质瘤病例中，CAN-3110治疗8个月后，未注射溶瘤病毒的病灶检出HSV抗原而起始注射溶瘤病毒的病灶已经无相应抗原。PCR也证实病毒DNA的持续复制以及从注射肿瘤部位向非注射肿瘤的传播。之后，作者发现肿瘤内oHSV抗原的持续时间与缺少HSV1血清阳性抗体显著相关。考虑到HSV1血清阳性患者具有更长的存活期，这些数据提示肿瘤内CAN-3110的清除率越高，患者生存预后更好。作者检测接受CAN-3110治疗后肿瘤内免疫细胞的变化。通过不同时间点手术治疗或尸检来源的肿瘤组织，作者发现在大部分肿瘤组织内，CAN-3110治疗可以增加CD4+和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-inflitrating lymphocytes，TILs）数量，这些TILs主要定位于血管周围和弥散性或偶尔成簇分布于肿瘤内，也见于肿瘤坏死区周围。增加的TILs数量与血清HSV1阳性患者的治疗效果显著相关。作者后续在肿瘤和PBMC的T细胞的TCR测序发现肿瘤和PBMCs的TCRβ多样性增加与HSV1血清阳性患者肿瘤的治疗后生存期延长有关。此外，利用公共T细胞亚型数据库，作者发现两个PBMC的T细胞克隆与CAN-3110治疗效果有关。而PBMC/TIL T细胞克隆库的改变，一个新的肿瘤免疫治疗功能指标，同样反应CAN-3110的治疗效果。最后，作者分析了CAN-3110治疗前后肿瘤组织的RNA转录组特征，发现在HSV1血清阳性患者的转录组特征与预后存活的关联强烈。HSV1血清阳性患者的免疫转录组特征仅在CAN-3110治疗后与存活有关。总之，这些结果表明CAN-3110在HSV1血清阳性患者激活炎性肿瘤免疫微环境杀伤肿瘤并与患者预后存活显著相关。综上所述，这项研究公布了一款新型溶瘤病毒CAN-3110首次在复发性胶质瘤患者中的临床试验结果，给出了CAN-3110在治疗高度免疫抑制的恶性肿瘤的证据，并提示患者血清学和免疫学检测可以作为筛选临床获益更多患者的指标。https:///10.1038/s41586-023-06623-2 1. Park Yae Won., Vollmuth Philipp., Foltyn-Dumitru Martha., Sahm Felix., Choi Kyu Sung., Park Ji Eun., Ahn Sung Soo., Chang Jong Hee., Kim Se Hoon.(2023). The 2021 WHO Classification for Gliomas and Implications on Imaging Diagnosis: Part 3-Summary of Imaging Findings on Glioneuronal and Neuronal Tumors. J Magn Reson Imaging, undefined(undefined), undefined. doi:10.1002/jmri.29016 2. Vargas López Antonio José.(2021). Glioblastoma in adults: a Society for Neuro-Oncology (SNO) and European Society of Neuro-Oncology (EANO) consensus review on current management and future directions. Neuro Oncol, 23(3), 502-503. doi:10.1093/neuonc/noaa287 3. Taslimi Shervin., Ye Vincent C., Wen Patrick Y., Zadeh Gelareh.(2021). Lessons learned from contemporary glioblastoma randomized clinical trials through systematic review and network meta-analysis: part 2 recurrent glioblastoma. Neurooncol Adv, 3(1), vdab029. doi:10.1093/noajnl/vdab029 4. Thorsson Vésteinn,Gibbs David L,Brown Scott D et al. The Immune Landscape of Cancer.[J] .Immunity, 2018, 48: 812-830.e14. 5. Macedo Nicholas., Miller David M., Haq Rizwan., Kaufman Howard L.(2020). Clinical landscape of oncolytic virus research in 2020. J Immunother Cancer, 8(2), undefined. doi:10.1136/jitc-2020-001486 6. Friedman Gregory K,Johnston James M,Bag Asim K et al. Oncolytic HSV-1 G207 Immunovirotherapy for Pediatric High-Grade Gliomas.[J] .N Engl J Med, 2021, 384: 1613-1622.
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