 俗语有云“黄金有价、药无价”，这原本是对药物治疗疾病价值的至高肯定。但当生命垂危之际，有一种神药，能够科学、安全、有效地挽救岌岌可危的生命，唯一的问题就是药品价格高昂——治疗总费用 400 万美元（约合人民币3000万元），对于绝大多数人来说，即便倾家荡产，也不能够拿得出来，这就值得讨论了。 不久前，一则新闻爆发在网络上，全球制药巨头诺华制药表示，治疗婴儿 1 型脊髓性肌萎缩（SMA）的新型基因疗法，或定价 400 万-500 万美元。一时间，引起了医药行业人士以及普通吃瓜群众的热议！ SMA是一种什么疾病？怪吓人的！ 脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy 缩写：SMA）是一组会导致肌肉无力和萎缩的运动神经元性疾病。是导致婴儿死亡的头号遗传病因。由单基因运动神经元存活基因 SMN1 缺陷引起。（运动神经起源于脊髓，控制着人体进行呼吸、爬、走、头颈控制以及吞咽等活动的肌肉） 根据疾病的发生时间和严重程度，SMA 可分为 1 型、2 型、3 型和 4 型，大约 60% 的 SMA 患者是 1 型，也是最严重的一种类型。 SMA对人周身上下的肌肉都会造成侵害。在最常见的类型中，患者腿部无力的情况通常较手臂处更为严重。有时，吞咽和呼吸功能（比如呼吸、咳嗽、清除气道分泌物）也会受到影响。当参与呼吸和咳嗽的肌肉受到侵害而变得无力时，就会加增患者罹患肺炎和呼吸道感染的风险，也会造成患者睡眠时呼吸困难。SMA患者的认知功能、感官系统不受影响。 SMA是一种相对常见的“罕见病”——新生儿患病率为1：6000-1:10000。 人群中的携带率约为1/35-1/50左右，常规人群，约每50人中就有1个是SMA致病基因的携带者。 父母同为携带者，他们每次怀孕都有： 25%的几率孩子会是SMA患者； 50%的几率孩子会是SMA致病基因携带者； 25%的几率孩子会是健康的。  图 | 脊髓性肌萎缩（来源：evolving-science.com） 多罕见的病算“罕见病”？ 顾名思义，罕见病是指那些发病率极低的疾病。常见的有：白化病、唐氏综合征、血友病等。 罕见病又称“孤儿病”，在中国没有明确的定义。根据世界卫生组织（WHO）的定义，罕见病为患病人数占总人口0.65‰～1‰的疾病。世界各国根据自己国家的具体情况，对罕见病的认定标准存在一定的差异。例如，美国将罕见病定义为每年患病人数少于20万人（或发病人口比例小于1/1500）的疾病；日本规定，罕见病为患病人数少于5万（或发病人口比例为1/2500）的疾病，中国台湾则以万分之一以下的发病率作为罕见病的标准。 全球约有7000种罕见病，患者总人数达到3.5亿人。美国约有3000万罕见病患者，欧洲患病人数也达到3000万，我国目前罕见病患者人数也超过1000万。（数据来源于网络） 作为罕见病的SMA有没有治疗方法？ 一直以来，虽然SMA的病因明确，但是无计可施，无药可救！ 好在总有科学家为了人类的进步，而不断研究，关于该病，科学家从一开始就寄希望于在基因疗法有所突破。 2016 年，FDA 终于批准了唯一一款治疗 SMA 的基因疗法 Spinraza，适用于婴儿与成人 1 型 SMA 的治疗。2017 年底，Spinraza 基因疗法一共治疗了超过3200名患者，其全球销售额就已高达 8.84 亿美元。 与此同时，另一家基因治疗创业公司 AveXis，研发了针对 SMA 的新型基因疗法 AVXS-101，此方法更先进、效果更好。而且可以通过静脉注射给药，不用再通过脊髓输注。其临床 1 期试验结果也非常好。入组的 15 名 1 型 SMA 婴儿患者中，在年龄达到 20 个月时，患者生存且自主呼吸比例达到 100%，而不接受治疗时这一比例仅为 8%。不可否认，该基因疗法是一次革命性的飞跃！仅仅临床 1 期试验结果，就取得了当时高达 30 亿美元的估值。 2018 年 4 月，诺华制药宣布以总计高达 87 亿美元的价格收购 AveXis，将 AVXS-101 收入麾下。  有了治疗方法，但是治疗一次要400万美元的“天价” AveXis 总裁 Dave Lennon 称：“400 万美元的确是堪称‘天价’，但我们经过研究发现，定价在 400 万至 500 万美元，才能够维持成本。这也是我们为 AVXS-101 疗法最终定价的主要考虑。” 诺华制药首席执行官 Vas Narasimhan 也补充说，诺华目前还没有准备就一次性治疗的商业定价发表评论，这一问题将在与美国、欧洲和日本保险公司和政府支付的谈判中确定。 目前，诺华制药正在向 FDA 递交 AVXS-101 的上市申请，预计 2019 年将正式上市。 神药为何天价？ 1、新药研发技术难度大，研发投入高，研发周期长，成功率低 “靶向药之所以昂贵到要卖几百万美元，那是因为你能买到的已经是第二颗药了，第一颗药的价格是数十亿美金。” 一款新药从研发、临床试验，到最终批准上市，平均周期为 10-15 年； 整个过程的平均成本高达 25.58 亿美元，还不知道结果能否成功； 成功率方面，只有 12% 的候选药物进入了 I 期临床，最终获批上市的更是少之又少。 所以，最终药品的价格不得不“天价”才能收回企业研发所投入的巨资。 以诺华为例，十多年来投入的研发资金高达八百多亿，最终研发成功的只有二十几种药物，而真正像格列卫这样大卖的更是只有屈指可数的几款。 再比如，十几年来各大制药企业先后投入 2000 多亿美元用于阿尔茨海默病新药研发，120 多种药物中，只有 4 个通过了临床试验并获得 FDA 上市批准（即使获批的这 4 款药物，也仅起到缓解部分症状的作用）。  2、罕见病用药研发企业少，治疗难度大 目前全球已上市的孤儿药不足600种，其中约64%为生物技术药，而在中国内陆上市的仅有140多个，同时，孤儿药研发企业寥寥无几。 罕见病用药大多每一次疗法都是针对特定患者个性化设计，治疗过程也十分复杂且操作难度极大。不同于传统意义上的化学药物或单抗药物，像以 CAR-T 为代表的免疫治疗，以及动辄高达数百万美元的基因治疗，这些治疗技术的诞生并不意味着可以一劳永逸。除了前期的研发成本，每一次的治疗过程都堪称一项独立的系统工程。 3、基因疗法本身投入巨大，技术难度大 基因药物之所以更加昂贵，首先基因受体物的制备更困难、更耗时，得花费数年时间斥巨资才能研发出来。此外，基因药物主要针对罕见病，大多数可能在分子层面一次性解决问题，而无需像传统治疗方案一样持续用药，制药公司自然是高价销售！ 当然，患者数量与疗法价格之间也有相关性：适合的病人越少，疗法的价格越高。不同基因疗法的价格在37万3千美元到100万美元之间，然而每年仅仅只有7500名患者负担得起基因疗法。 4、药企的良性研发投入产出回报需求 巨额的成本投入是造成天价药出现的主要原因之一，但是，制药企业如果没有利润可图，没有巨大商业利润的推动，有谁会去做成本高、周期长、风险大的新药研发呢？而如果没有这些研发，那些无药可依的疾病，仍旧是无药可医。 有专业人士就曾对诺华的 CAR-T 治疗算了一笔账，结果表明整个治疗过程确实要花费47 万美元，并非药企的漫天喊价。 天价神药虽贵，却是人类的新希望 治疗SMA的神药AVXS-101是一种基因疗法，其价格昂贵，但却有里程碑式的意义，是人类在基因治疗领域的又一个突破性进展。 自DNA双螺旋结构发现以来，基因治疗疾病的理论和技术就在一次次失败中，逐渐走向成功，给人类治疗某些疑难杂症带来新的希望。在过去的2017年，美国FDA就首次批准了两种针对血液疾病的CAR-T细胞免疫疗法和一种针对眼科遗传病的疗法Luxturna。 基因治疗： 基因治疗是将新的遗传物质整合至一个人的DNA中的治疗方法，兼具安全性和有效性。历经 50 年，从无到有，从失败走向失败，再失败，更多的失败，直至如今初步的成功。第一款基因疗法上市花了30多年的时间，是有史以来最复杂和多样化的药物疗法。基因治疗对于目前一些最罕见的综合征来说，是一种具有革命性的治疗手段。 基因治疗历史悠久，发展中困难重重 1963年，刚好是 DNA双螺旋结构发表 10年，美国分子生物学家乔舒亚·莱德伯格提出了基因交换和基因优化的概念； 1970年，一名美国医生试图通过注射含有精氨酸酶的乳头瘤病毒去治疗一对姐妹的精氨酸血症，试验失败了； 1972年，美国著名生物学家奥多、弗里德曼等人在《科学》（Science）杂志上发表一篇被广泛认为具有划时代意义的前瞻性评论，提出了基因治疗是否可以用于人类疾病治疗的设问； 1979年，美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的马丁·克莱因领导的研究组基于钙转的方式，成功把人免疫球蛋白基因导入小鼠的骨髓细胞，用于缺陷小鼠的治疗； 1980年，马丁·克莱因在没有获得任何机构批准的状况下对两名危重患者实施了类似小鼠实验的基因治疗，但这次尝试未能获得成功。 历史总是颇具戏剧性，没有人预见到正是克莱因这个失败的尝试戏剧性地加速了基因治疗的进展，这也是基因治疗为医疗群体甚至是普通民众所知的开始。这个事件后不久，NIH DNA 重组技术指导委员会组建了基因治疗分委员会。这标志着美国开始从政府和管理层面关注基因治疗，从此基因治疗从缺乏统筹调控的自发性的“游击队”研究，开始有可能走向正规与系统。同时，可以用来参照的基本行业规则与条例也开始酝酿。到了1983 年的冷泉港会议，是否应该发展人类基因治疗已经不再是讨论的问题，取而代之的是应该如何发展和监管基因治疗的研发，什么时候有可能获得初步的成功。 1990年，NIH的威廉·安德森为4岁的女孩阿莎提·德席尔瓦实施重症联合免疫缺陷病的基因治疗。安德森首先从德尔瓦体内抽取白细胞，在体外利用逆转录病毒载体将ada基因插入到白细胞基因组中，然后将这些白细胞重新输回德席尔瓦体内。 1999年，18岁的美国男孩杰西·格尔辛格参与了美国宾夕法尼亚大学的基因治疗项目并接受腺病毒载体注射，4天后，格尔辛格因多器官衰竭而亡。 2000年，法国巴黎内克尔医院阿兰·费希尔领导的研究组报道了两例针对重症患者的基因治疗初步成功。然而，3年后，尽管在10例患者中8例有很好的治疗效果，但是两个最年轻的患者出现了类似血癌的症状。 2003年，FDA暂时中止了所有用逆转录病毒来基因改造血液干细胞的临床试验，随后，在基因治疗方面经验日丰的 FDA 经过严格的审核权衡后认为：尽管存在潜在的风险，但是对于罹患如此重症的患者而言，基因治疗利远大于弊，临床试验被允许继续。 正是在这种螺旋式的前进、遇挫甚至是倒退和再前进的过程中，学术界、产业界、FDA 和大众对基因治疗的了解越来越多，因而也能够以更科学的态度，更严格和审慎地对待基因治疗这一“洪水猛兽”，不骄不躁地拥抱成功，理性地直面和包容失败。基因治疗开始缓慢地走出困境，不断有令人鼓舞的成功案例出现，2006 年有了第一例成功的癌症基因治疗，2007 年开始眼病基因治疗尝试…… 2012年，荷兰UniQure公司的Glybera由欧盟审批通过，这个项目采用腺相关病毒作为载体，用以治疗脂蛋白脂肪酶缺乏引起的严重肌肉疾病。Glybera的获批上市开启了基因治疗的新时代。 2014年，FDA授予了美国圣地亚哥医药公司Celladon针对心衰的基因治疗药物MYDICAR“突破性疗法”的地位，这也是FDA首次认定的基因疗法。“突破性疗法”指在加速开发及审查治疗严重的或威胁生命的疾病的新药。 2015年10月和12月，安进公司的溶瘤病毒药物T-Vec分别在美国和欧洲获得批准上市，这是基于单纯疱疹病毒（HSV-1）载体的黑色素瘤的基因疗法，成为第一个被批准的非单基因遗传疾病的基因治疗。 截至2016年2月，在NIH临床注册的基因治疗达2300多项。由于潜在的巨大市场和商业利润，接近70%（1 517 项）是针对癌症的基因治疗，而针对相对更为简单但是市场前景不明的单基因遗传病，仅有 235 项。 2016年5月，制药巨头葛兰素史克公司的基因疗法Strimvelis被欧盟批准上市，成为世界上第一个被批准上市的针对儿童重症联合免疫缺陷病进行基因修复的疗法。该项治疗是基因治疗成功走向临床市场的又一个里程碑。 如今，诺华针对 SMA 的新型基因疗法 AVXS-101预计2019年上市，相信是基因治疗领域的又一个重大突破！ 经过二三十年的失败、探索、再失败、再探索的螺旋式进展，基因治疗开始进入高速发展的阶段，其安全性和有效性开始得到医药监管部门和医药巨头的认可。世界范围内，制药巨头葛兰素史克、诺华、辉瑞、赛诺菲等纷纷通过收购或合作进入基因治疗领域，投入基因治疗药物上市前最后阶段的推动中。传统制药巨头的参与极大地推动了基因治疗临床试验的开展，基因治疗公司开始成为纳斯达克投资人的宠儿。 基因编辑技术已取得突飞猛进的增长 30年前，第一次基因编辑是在酵母细胞实验中完成。直到过去几年，CRISPR-Cas9技术的出现，使得基因编辑技术有了突飞猛进的发展。2015年，CRISPR-Cas9被《科学》杂志评选为2015年度的突破技术。由于简单性和低成本，它目前是最受欢迎的基因编辑技术，广受学术科学家，投资者，企业家，生物制药业内人士以及公众之间的拥趸。 需要强调的是，基因组编辑（特别是CRISPR-Cas核酸酶）仍处于其实验和临床初期阶段，仍存在一些潜在的可行性和安全性问题，可能会影响临床应用，这问题将需要进一步的临床前研究、适当的模型和精心设计的临床试验来一一克服。 基因检测的价格指数式下降 从1977年第一代DNA测序技术（Sanger法），发展至今三十多年时间，测序技术已取得了相当大的发展。 目前最新型的基因测序设备NovaSeq 6000已经可以实现2天内测完整个人的全部基因信息（30亿碱基单位），而且整体费用在1千美元以内！对比人类基因组计划花费10年多时间并投入30亿美元的事实，堪称指数级的下降！ 基因治疗未来仍具挑战 1 、载体的优化 未来很长一段时期，对已有载体的生物学研究和优化改造，以及开发更加多样化的病毒和非病毒载体等将是基因治疗研发的关键环节之一。随着基因治疗的目标疾病越来越复杂，对基因治疗的安全性和时效性的要求将会更高。治疗基因的可持续性和可调控性表达是未来基因治疗的又一个重大挑战，解决这些问题需要基础生物学、病理病原学和载体技术的发展。最近非常热门的CRISPR 基因编辑技术，能够解决治疗基因的可调控性和持续性表达等问题，在一定程度上能够降低对基因治疗载体本身的要求。 2、多基因疾病治疗方案的挑战 目前成功上市和在临床试验中比较有希望的基因治疗项目多是针对病因单一、疾病病理相对较清楚的单基因遗传病。在癌症免疫细胞治疗中备受关注的CAR-T 疗法和在临床试验中效果良好的针对眼遗传病和脊髓萎缩症（SMA）的基因治疗属于这一类。其他病因不清或涉及多个基因的疾病，例如实体肿瘤、心脏病、代谢疾病、神经退行性疾病等，情况会复杂得多，基因治疗方案的设计和载体的选择都是巨大的挑战，基因治疗的路程也更漫长。 3、如何预测和利用个体性 在精准医疗时代，个体化是疾病诊疗过程中的一个关键环节。同一种疾病，不同患者，其疾病的程度、动态、组织损伤、治疗敏感性、对不良反应的耐受力等可能千差万别。因此如何预测和利用个体性将是未来基因治疗临床转化过程中的关键点。 4、如何面对伦理学问题 由于伦理和技术的局限性，目前基因治疗还主要在体细胞层面，随着技术的进展和患者的迫切需求，针对精子、卵子和合子的操作只是一个时间问题。如何界定类似项目中的技术风险和伦理学问题将会是一个巨大的挑战，比如如何评价基因治疗带来的长期甚至隔代风险，如何界定必须的以医疗为目的的基因治疗和以优生优育为目的的基因增强……这是异常复杂的技术和社会问题，需要全社会一起面对和参与。 我们坚信：未来，基因治疗将为人类健康带来持久效益，这种疗法也将成为我们的标准治疗的一部分。 小编说两句： 随着精准医疗时代的到来，基因治疗的技术会不断发展。基因检测技术意味着，就算有些疾病是遗传性质，从父母处直接获得，从出生之时起就注定了，但是如果通过对父母的基因进行检测，或者在怀孕早期对母亲进行检测，就能够获得胎儿的重要患病信息，从而指导生育，或者辅助生育，帮助父母产下健康的孩子。时下兴起的无创产前筛查就是基因检测技术一个非常好的应用，致力于降低唐氏儿的出生率，达到优生优育，提高人口质量。 而基因编辑技术，更是意味着未来人类将能够逆转现在不能改变的基因变异！随着基因编辑技术的发展，许多治疗癌症和孤儿病的难题将会被这项技术攻破！基因科技的力量再次刷新了我们的认知。 |
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