异常的gamma频段震荡(GBO)通常与精神分裂症的病理相关。GBO被一种形成精神分裂症复杂症状谱的神经递质,谷氨酸所调制。为研究精神病行为的神经机制,本研究测试了氯胺酮,谷氨酸盐NMDAR(N-methyl-D-aspartate receptor,谷氨酸受体)拮抗物对健康被试的听觉诱发的gamma频段响应(aeGBR)以及精神病病理结果的影响。用氯胺酮作为亚麻醉试剂,评估25名被试在选择反应任务中的安慰剂对照组、随机交叉测试、aeGBR功率、PLF (锁相因素)、PANSS(阳性和阴性症状量表)以及5D-ASC (意识状态改变)等级量表得分。 研究背景 GBO(异常的gamma频段震荡)可能是导致精神分裂症患者感知和认知障碍的神经回路功能失调的原因。在精神分裂症的感觉GBO中,听觉和视觉诱发的gamma频段响应是最常被研究的。在精神分裂症的所有阶段(首发患者、慢性患者、精神病高危人群以及精神分裂症患者的无症状一级亲属)中的研究都显示出aeGBR功率和锁相程度的降低。NMDAR(N-methyl-D-aspartate receptor,谷氨酸受体)被认为是GBO产生的关键,精神分裂症相关的基因功能与NMDAR功能低下有关。因此,GBO的改变被认为是精神分裂症的一种中间表型,并被认为在疾病的早期检测中具有应用价值。 NMDAR拮抗物氯胺酮和苯妥英钠(PCP)可诱导精神病理变化,比如,精神分裂症患者在阳性、阴性和认知症状方面的变化。NMDAR的参与可能在精神分裂症发病机制中发挥重要作用的假设因此被提出。氯胺酮引起的阴性症状的程度与氯胺酮占用NMDAR有关。使用甘氨酸、D -丝氨酸和肌氨酸等NMDAR调节物质进行的几项研究(但不是所有的研究)表明,这些物质可以减轻阴性症状。因此,有必要使用神经生理标志物,如aeGBR,来预测谷氨酸能干预精神分裂症的反应和结果。aeGBR源位于双侧听觉皮质和包括dACC(背侧前扣带回皮层)在内的大脑额中线结构中,然而,dACC源只有在健康受试者的认知需求任务中升高。虽然aeGBR是建立精神分裂症与GBO和NMDAR介导的谷氨酸能神经传递关系最好的神经生理学标记之一,但是迄今为止,还没有对健康被试在氯胺酮治疗下,执行认知任务的研究。 综上,基于谷氨酸能神经递质与NMDAR功能、GBO及阴性症状的密切关系,本研究旨在建立潜伏期研究与调查精神分裂症患者研究证据之间的转化关系。研究假设: (1)氯胺酮诱导的精神分裂症样的aeGBR功率降低和锁相程度伴有 (2)精神分裂症样症状的发生和任务相关行为变化(反应时和错误率的升高) (3)氯胺酮诱导的aeGBR改变与氯胺酮诱导的阴性症状的严重程度之间的特定关系。 此外,根据先前的EEG和MEG研究,我们预计ACC中aeGBR将减少。 心理评估 采用阳性和阴性症状量表(PANSS)对精神病症状进行评估。在第一次干预前(基线)和药物实施(安慰剂/氯胺酮)后,由一名经验丰富的精神病学家进行精神病理学的评估。PANSS评分采用van der Gaag等人的五因素模型进行评估。在两次药物实施(氯胺酮/安慰剂)后,采用视觉模拟量表(5D-ASC)问卷评估氯胺酮的主观效应。该自我评定问卷包括94项评估意识状态改变的关键维度。 本研究采用安慰剂对照、随机交叉研究设计。受试者不知道治疗情况,研究人员也没有确认治疗情况。在氯胺酮治疗期间,给被试静脉注射溶于0.9%氯化钠 (NaCl)溶液的氯胺酮盐酸盐的亚麻醉试剂,总时长75分钟。氯胺酮注射开始时,初始量为10 mg/ 5 min,然后维持注射0.006 mg/kg/min。两次治疗之间至少间隔7天。持续注射氯胺酮后血浆水平缓慢升高,剂量每10分钟降低10%。安慰剂类似于0.9%氯化钠注射剂。在两个疗程中持续监测受试者的心率、血压、氧饱和度和警惕性。由于氯胺酮具有明显的临床疗效,临床评分者并没有对病情进行盲测。 范式 我们使用一个根据难度水平增加aeGBR振幅的听觉反应任务,以伪随机刺激间隔(ISI: 2.5–7.5 s;mean = 5.0 s),通过耳机呈现约为85dB声压级(SPL)的120个不同音高(33% 800 Hz, 33% 1000 Hz, and 33% 1200 Hz)的声调(tones)(持续时间: 250 ms,使用Presentation软件16.1版本生成)。要求被试在低声调(800 Hz)出现时用左手食指按键、高声调(1200Hz)出现时用右手食指按键,中声调(1000 Hz)声音出现时不按键。每次实验前,要求被试都被尽可能快速且准确地做出反应。在实验过程中记录反应时(刺激开始到按键)和错误率(刺激呈现后2000毫秒内错误反应或没有反应)。 使用BVA软件, 使用小波变换计算aeGBR功率和PLF [复Morlet小波公式: w(t) = A exp(−t²/2)exp(i2πct), Morlet参数:c = 5,瞬时振幅(Gabor)标准化]。为了揭示锁相诱发gamma功率,在平均ERP上进行了小波变换。在刺激出现前210 ms开始使用200 ms基线进行基线校正。将20-80Hz范围的频率分为30步。为获取aeGBR峰值,提取中心频率为40 Hz (频率范围: 32–48 Hz)的小波。在前人研究的基础上,将Cz电极上刺激出现后30-100 ms时间范围内的最高值定义为aeGBR峰值。在相位进行平均之前,在单试次水平上,用额外的小波变换(不做基线校正)计算并提取相位信息。将Cz上刺激出现后30–100 ms内,以40 Hz为中心的最大值定义为gamma PLF峰值。 使用LORETA进行溯源分析。在刺激呈现后30-70 ms的时间窗内,对每个被试35-45Hz aeGBR 的EEG进行源定位。数据分析的兴趣区(ROI)为DACC(DACC ROI)、初级(BA-41-ROI)和次级(BA-42-ROI)听觉皮层。使用单尾t检验(统计显著性阈值p<0.05)对在 sLORETA 软件中的配对组的不同条件下的皮质活动进行体素水平比较。采用非参数映射随机化统计方法,随机5000次。 图2. PANSS五项子评分均值的直方图。 刺激出现后约50 ms,在两种情况下,CZ电极的诱发gamma活动与基线水平相比均有增加。与安慰剂条件(平均值=0.11,标准差=0.12)相比,在氯胺酮条件下(平均值=0.04,标准差=0.05;p<0.01)aeGBR功率显著降低(图3a,b)。与安慰剂组相比(平均值=0.27;标准差=0.14),氯胺酮组被试PLF峰值显著降低(14平均值=0.21;标准差=0.10;p<0.01)。氯胺酮也影响基线CSD,在氯胺酮治疗之后,持续观察到较高的静息态gamma振荡(图3d)。为了检验氯胺酮引起的静息态gamma活动增强与aeGBR降低之间的关系,我们对这些测量方法进行了相关性分析,无显著相关。氯胺酮使N100波幅降低,但与aeGBR功率或PFL无关。 图4. A DACC ROI、BA-41-ROI和BA-42-ROI中的平均电流源密度(μA/m²),误差条代表平均值±1标准差(*p<0.05;n.s.=不显著)。B比较安慰剂和氯胺酮条件下aeGBR电流源密度(CSD)的gamma频带(35–45Hz)源活动的差异图。红色体素表示矫正多次后存活的显著差异的区域(p<0.05)。 如果您对脑电数据处理感兴趣,建议您参加思影科技脑电相关课程(请直接点击,从入门到精通): 图5. aeGBR功率相对下降与PANSS阴性因子(皮尔逊r=0.342)呈正相关。 如需原文及补充材料,请加微信:siyingyxf 获取,如对思影课程感兴趣也可加此微信号咨询。
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