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低频振荡既能反映脑损伤，又能反映正常行为，这个实验目的是验证一个假设：脑电低频振荡能够反映脑损伤及其运动恢复。 方法：采集卒中病人的脑结构像，静息态脑电数据及其临床数据，评估了脑电图测量值（同侧初级运动皮层[iM1]处的能量值和相干值）与损伤和运动状态之间的关系，重点关注δ（1-3 Hz）和高β（20-30 Hz）频段。 结果：梗死块面积越大，δ频段的能量越高，相干值越大。在慢性卒中（cerebral stroke，又叫中风），双侧较高的δ能量值与较好的运动状态相关，在亚急性卒中，iM1与双侧脑区之间较高的δ相干和较差的运动状态相关，这个发现通过记录住院康复设施的18位患者中得到证实：与健康对照组（n = 22）相比，住院康复设施入院时，iM1和对侧M1的半球间一致性一开始比对照组高，随着时间下降到了对照水平。iM1和对侧M1之间的相干值越低，运动恢复程度越高。 结论：iM1的δ的相干和与较大的损伤还有较差的运动状态有关。而δ能量则与较大的损伤和较好的运动状态相关。低频振荡反映中风后的损伤和恢复，可能是中风恢复和康复中有用的生物标志物。该研究发表在Stroke杂志（添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。 当今学者为了给临床决策和实验提供准确的依据，正在快速开发生物标志物。目前有大量证据支持T1结构像在这方面的作用，例如，将梗死面积（infarct volume）和皮质脊髓束损伤的程度作为运动损伤和恢复的标志物。功能成像的生物标志同样重要，因为结构成像不能够完全捕捉大脑的动态（dynamic quality of the brain），而大脑动态是由好几个神经网络组成的。功能成像的潜在的生物标志物可以提供全新的视角来判断中风的恢复，这是结构成像所不能做到的。而方面的研究目前还比较欠缺。 脑电作为生物标志物的优势在于脑电可以无创地直接捕捉神经组织的电位，并且能够在复杂的医疗环境下获取。频谱能量和相干是反映脑区之间联系的两个最常用的指标，而后者（相干）通常被作为功能连接的指标。 特定频段的能量值和相干可以反映不同的脑状态。作者基于之前的研究，将现有的假设集中在两个感兴趣频段：- δ频段（1～3赫兹）的低频振荡（Low-frequency oscillations ，LFOs）：尽管LFOs被证明与脑损伤有关，但是它们也能反映健康状态下的一些生理现象，例如，运动参数，注意处理和认知控制。Ramanathan学者近来还发现运动皮层中任务激活的LFOs活动是啮齿动物和人类能够熟练地进行运动控制的标志，这个标志在中风的早期消失，随着运动能力的恢复而重新出现。
- beta2活性也反映脑损伤，脑卒中后下降，也与健康状态下的脑活动有关，例如，运动系统功能，抑制信号，警觉性，以及感觉运动或认知状态的维持。
LFOS和beta2脑电图测量均可作为损伤和运动状态的潜在生物标志物。 本研究的目的在于检验三个脑电指标作为卒中的运动操作和运动康复的潜在生物标志物的表现，这三个指标分别是：- 与结构损伤（梗死体积和CST（皮质脊髓束）损伤百分比）有关的功能连接脑电图指标（能量值和相干）以及运动状态。以往的脑成像研究都证明了脑结构和功能的可塑性都有利于卒中后的行为恢复。因此作者便在此基础上提出假设：结构损伤和运动状态与以δ和β频段的能量和相干来衡量的功能连接有显著的关联。
- 卒中有多种形式，在不同的亚群体中的脑功能的测量也不同，因此进一步引入脑损伤和运动状态的两个维度（a）卒中后的时间（b）脑梗死地形图，由此提出假设：作为生物标记物将会区分不同的临床表现，在这两个因素上有着显著的不同。
- 动物和人的核磁静息态成像研究都证实了脑卒中恢复中皮层和对侧初级运动皮层（IM1，CM1）连接性的重要性，作者在患者的一个子集中研究IM1-CM1随时间的一致性，假设δ频带中相干性降低，β2频带中相干性增加，同时运动恢复程度更好。
对年龄满18岁的卒中被试，排除有MRI禁忌，严重沟通障碍和经历过颅骨手术的人。使用Upper Extremity Fugl-Meyer scale (上肢Fugl-Meyer量表，UEFM)量表测量运动损伤。还有从IRF（inpatient rehabilitation facility ，康复中心）中招募的被试也加入到里面，进行连续时间段的脑电图扫描和临床评估：包括IRF的入院和出院，以及卒中90天，临床治疗，和运行功能独立性测试（Functional Independence Measurement Motor subscale ，FIM-motor），都经由IRF评估和出院。研究获相关部门批准，并由被试提供书面许可协议。 使用3T的Philips Achieva scanner，采集加权高分辨率T1像（repetition time=8.1–8.5 ms, echo time=3.7–3.9 ms, 150 slices, voxel size=1×1×1 mm3）和T2加权像（repetition time=9000–11 000 ms, echo time=120–125 ms, 31–33 slices, voxel size=0.58×0.58×5 mm3）。 脑损伤的测量主要取决于一个全脑的损伤范围（梗死体积），其次依据运动方面的测量（CST损伤比例）。而病灶体积和CST损伤百分比目前是卒中测量中还是较为先进的测量方式。 睁眼状态下采集了3分钟256导（高密度）的静息态数据。采样率为1000hz，使用高输入阻抗放大器和Net Station 软件的4.5.3版本。与之前的研究一样，原始的脑电数据在matlab 8.5.0上进行离线处理。使用全脑平均参考。在256个电极中，去掉了覆盖在颊部和颈部区域的64个电极点信号，留下192导数据进一步分析。使用50hz低通滤波器，将数据分段为1s并去除了全脑的噪声（mean detrended）。用肉眼观察的方式去除了包含肌电的段，用独立成分分析的方式去除了眼电和心电伪迹。 相干值被报告为平方相关系数的类似物（Coherence values are reported as the analogue of the squared correlation coefficient），取值范围是0（相位差完全随机）到1（相位差恒定）。对预处理完毕的脑电数据进行频谱分析，再将每个电极在给定频带中的功率除以1至30Hz范围内的总功率来计算相对功率。右半球梗死患者的数据沿中线翻转，这样所有患者的左半球均与同侧半球相对应。左侧（上皮）M1用作相干测量的主要种子点，包括电极C3和周围的6导。在IRF队列中，功率和相干性测量仅集中在覆盖iM1和cM1的导联。为了确定δ功率的测量值是否反映了额叶间δ频段的波动，在额叶上的46条导联的数据中测量δ脉冲的次数，在62个脑卒中患者中，当δ功率超过δ功率的平均值的阈值时，就被认为在这1s的时间段内存在δ的波动。 作者使用了Matlab和JMP 8.0.2(SAS)计算斯皮尔曼相关系数，来评估脑电数据、结构数据和运动损伤的相关性。其中涉及密集矩阵形式的脑电数据，包括多个导联的能量值和相干值，用这些数据进行了大量的统计分析。使用了两种方法降低了1类错误： （2）另一个不同的分析策略则来自Murias学者，通过定义了一个单独的脑电图，在地图中至少10%的电极或电极对表现出显著性水平（未校正的p小于0.05），则认为结果是显著的。由于在每个脑电图中都分析了192条导线，因此对于涉及脑电图功率的计算，阈值必须为19个有效（P≤0.05）导联，而对于涉及脑电图相干性的计算，需要有18个有效电极对（P≤0.05），才能证明脑电数据的结果与伤害或运动状态显著相关。与损伤和运动状态有显著关系的脑电图图，使用双尾T检验比较中风患者和对照者的显著线索的数据。采用独立样本t检验或Wilcoxon秩和检验来检验亚组（3～30天卒中）与慢性卒中（卒中后90天）之间的损伤和临床措施的差异，皮质下（梗死局限于皮质下白质）与皮质（包括大脑皮质和皮质下白质的梗死）差异。计算CST和脑电图测量之间的Spearman秩偏相关系数，以控制病灶体积。作者采用皮尔森相关系数评估脑电图和运动恢复之间的关联。使用T检验，以确定组水平（患者与对照组）的脑电图指标个体水平的与行为随时间变化的差异。使用了Bonferroni校正。感兴趣的脑电图指标是IM1-CM1一致性，并且在每个时间点使用α值0.025来校正跨越2个频带（δ和β2）的分析。 在这个研究中，患者在梗死部位（图1）、运动障碍和卒中时长方面表现出较大的异质性（表1）。在所有脑电图检查的工件中，保留96.5±4.9%个以进行分析。横断面（Cross-sectional）和连续（serial）数据分别包含62例和18例患者。脑电结果描述与损伤 在所有62名患者中，总梗死体积与δ和β2波段脑电图测量结果（表2）相关。在双侧额顶顶叶区域，梗死体积与δ频段的能量值呈正相关，梗死面积还与双侧导联中的IM1相干值相关，尤其是在对侧额顶区（图2A）。与之相反，在β2频段，双侧额叶区域的能量值与梗死体积则呈现负相关。 CST（皮质脊髓束）损伤程度与IM1的一致性显著相关。在δ频段中为双侧的正相关，同时，较高的δ相干与更大的CST损伤有关。与之相反，β2的相干值的大小可以预示脑区间的联结增强或者减弱。病变体积与CST损伤之间存在显著的正相关性（ρ= 0.37，P = 0.005）。并且，上述CST脑电图关联在计算梗死面积后仍显著。此外，CST损伤的程度与脑电图能量值（power）在任一频带中均无显著相关，甚至在IM1中也如此。表1 病人人口学信息 
脑卒中后的时间效应 为了检查卒中后随时间变化损伤结果，作者将患者分为2组：亚急性组24人，发病时长为12.6±6.4天，慢性36人，发病时长为19.5±24.6个月。各组梗死体积无差异（Z＝0.84，P＝0.40），CST损伤程度（Z＝1.02，P＝0.31），或UEFM评分（Z＝1，P＝0.32），得到的结果如下。亚急性组的δ能量值与总梗死体积呈正相关，其在较窄的频段上覆盖双侧周边区域，而慢性组则跨越两侧额叶顶叶区域的较大区域（图2b）。β2则相反，梗死面积越大，亚急性组中的上下额叶顶叶区域的β2能量越低。这一关系在慢性组中是不存在的。急性组中总梗死体积与IMA1在δ频段的相干值上存在大面积的正相关，而慢性组则在较小的区域内（图2C）呈正相关。亚急性组IM1的分散区域的梗死体积与β2频段的相干值呈正相关，而慢性组则没有。iM1区域中CST的损伤范围与δ相干性呈正相关。亚急性组中广泛的双侧区域和慢性组中较小的同侧病灶分布有显著的线索（Significant leads were distributed）。亚急性（Ph＝0.52，P＝0.03）、慢性（P＝0.34，P＝0.05）组病变体积和CST损伤呈正相关。在慢性组在校正梗死体积后，上述CST脑电关联仍然显著。
图1 病灶区域叠加在T1像上的效果 梗死地形的影响（Effect of Infarct Topography） 脑梗死体积在皮质下（n＝35，4.7±7.2）和皮质（n＝27，39.1±26）组间（Z＝5.94，P＜0.0001）有差异，但CST损伤（Z＝1.31，P＝0.19）和UEFM评分（Z＝0.75，P＝0.46）没有差异。在皮层下组（subcortical group），总梗死体积与β2能量值呈负相关，在双侧分布的导联中与δ频段相干呈正相关，与IM1在双侧额叶顶叶区域的导联中呈正相关。皮质组（cortical group）没有观察到这些相关。两组的CST损伤与δ频段相干在IM1区域呈正相关。在皮层下组中，这种情况存在于对侧>双侧；在皮层组中，则覆盖同侧额顶区域的导联中。皮层下组的病变体积和CST损伤表现出显着正相关（ρ= 0.58，P = 0.001），而在皮层组则无显著正相关（ρ= 0.24，P = 0.22）。而在考虑梗塞体积之后，皮层下组中观察到的CST损伤和脑电指标相关不再显著。脑电指标与运动状态（脑电指标与运动损伤/恢复状态） 研究结果也与UEFM（上肢Fugl-Meyer量表）评分相关。运动损伤和脑电图测量值之间的关联仅发生在δ频段。UEFM评分较高（即运动损伤较少）与位于ipsilesional>contralesional的导联中的δ频段的能量值呈正相关，这种情况在整个队列以及慢性人群（图3A）和皮质下亚组中均可见 UEFM评分较高与iM1的对侧>上皮区域中的δ频段相干性呈负相关，这在整个队列以及亚急性（图3B）和皮层下亚组中均观察到这种模式。脑电指标与对照组比较 脑电能量值和相干性的平均值在患者和对照组之间没有差异（n＝22, 16女性，年龄为57.3±15.5岁），仅有一个例外：健康对照组与亚急性卒中组相比，M1区域β频段的相干值更大（n＝24，t=-3.06），P＝0.004）先前被认为是病变体积与β2相干性之间的关联显著δ能量值的间歇现象（Intermittency of Δ Power） 正如δ频段突发频率所表现的那样，前额导联的δ能量值通常不是间歇性的。在患者中有2.7％–17.2％脑电数据段包含δ波动。这在亚急性组和慢性组，皮层组和下皮层组间没有差异。在健康控制组中，突发δ的数据段的比例大概是6.9％–16.6％，并且出现在额上电极中，患者与对照组之前突发δ的百分比没有显著的差异（t = -0.72，P = 0.47）。多重比较效应 尽管使用了保守的域值来定义所需要的导联的数目以需要声明脑电结果与上述分析中的损伤或运动状态有显著的相关，但在分析的过程中依然使用综合的方法来避免1类错误。总共有11430个统计测试在电极上完成所有分析，包括跨相干性，能量值，频带，和亚组。共有1080个电极（占9.45%）被发现有显著的相关性，反对I型错误在解释当前发现中的作用。
共有18名患者在IRF住院期间完成了多个脑电图记录。卒中时长中位数为10天（范围：5～71）；IRF的住院天数中位数为16天（范围：10～116）。患者获得了实质性的运动性能恢复和UEFM改善。中风后90天完成UEFM测试的患者从IRF入院时起也显示出临床意义的变化。初入IRF（相关康复机构）时，患者的iM1-cM1区域的δ相干值显著较高（0.22±0.10）。其实有17名患者在完成90天干预治疗后，iM1-cM1的相干值与对照组相当（0.19±0.12，t = 1.87，P = 0.07），也就是说随着治疗在IRF的进行，患者的相干值回复了正常水平。在IRF停留期间发生的iM1-cM1相干值降低与同一时间段内FIM-运动评分的改善相关（r = -0.70，P = 0.001;图4A），但与UEFM评分的改善不相关。脑卒中后90天内iM1-cM1 δ波段的相干值的降低还与这段时间内的UEFM改善相关（r = -0.57，P = 0.02，图4B）。由于能量值的变化可能会影响相干，因此对两个时间段内iM1-cM1相干值的变化与双侧δ能量值变化之间的潜在关联采用了事后分析。发现IRF住院期间，δiM1-cM1相干值变化与δ频段在cM1的能量值之间存在显著的相关(r=0.68, P=0.002)，尽管在此期间cM1的δ频段能量值的变化与运动能力的恢复没有显著的相关。
图2 低频振荡与中风损伤的相关。Delta频段能量和相干值与梗死体积显著相关(A)。亚急性脑卒中和慢性脑卒中组中，delta频带功率与损伤均存在相关性(B)；仅在亚急性脑卒中组发现delta相干与同侧M1的一致性和损伤呈正相关(C)。如果您对脑电数据处理感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及服务（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：第九届脑电数据处理入门班（重庆，9.22-27） 第二十二届脑电数据处理中级班（南京，11.12-17） 结构和功能可塑性有助于中风后的行为恢复。这个研究证实了脑电地形图有可能作为脑卒中损伤和运动恢复的生物标志物。δ iM1的相干值与亚急性期较大的伤害和运动能力的损伤相关，而δ频段的能量值与慢性期较大的伤害和较好的运动能力相关。随着时间推移，iM1和cM1之间的δ相干值降低则与运动恢复相关。这些发现凸显了LFO（低频振荡）是中风恢复的潜在生物标志物。 在所有患者中，较大的梗死体积与双侧半球较高的δ能量值相关（图2A）。卒中同时进行两种生理演变： （1）偏前、双侧的与脑损伤增加的演变，这个过程中较高的δ能量值与更大的损伤相关，但与运动状态无关； （2）偏后部、自发的、与行为相关的演变，在这个过程中较高δ能量值与更好的运动状态相关（图2和3）
图3 低频振荡与卒中后运动状态的相关。在慢性期，Delta频段power越大，UEFM得分越高，不过亚急性期不存在这种关联（A）。在亚急性期，delta频段相干越大，UEFM得分越低，不过在慢性期不存在这种关联（B）。 在亚急性期，LFOS反映脑损伤，与脑损伤和δ波之间的经典关联一致。较大的亚急性损伤与在双侧运动皮层上的导联的δ能量值较高有关，该位置与研究人群的运动状态一致。只有10.4%的脑电数据段包含突发性δ波--这些LFO并不是仅仅是额叶的间歇性节律δ活动。 在慢性期，在M1的导联上观察到损伤和δ能量值为正相关，并广泛分布的双侧区域（图2B），特别是较大的后间隙区域，其中较高的δ能量值也与较好的运动状态相关（图3A）。在慢性脑卒中，后部同侧LFOs不仅仅是神经损伤的标志物，较高的δ能量值还对应于更好的运动状态。慢性期LFOS可能反映与注意加工、任务复杂度或认知控制有关的适应性可塑性，每一种都与LFOs有关。慢性卒中组δ能量值与运动状态之间的正相关代表了行为上有利的联系，因此可能反映出一种有效的代偿机制。δ频段相干 在所有患者中，梗死体积也与iM1的δ相干值相关（图2A）。在亚急性中风组中观察到这种关联，而在慢性组中则未观察到（图2C）。与δ的能量值一样，有两个平行的进程很明显： （1）前，双侧，与脑损伤相关的过程，其中卒中相干与脑损伤正相关，但与运动状态无关； （2）后，对立（posterior, contralesional）的与行为相关高的过程，其中较高的相干性与较差的运动行为有关（图2和3）。这些发现与先前的脑电图研究在脑外伤中的发现一致，后者在长距离上发现了更高的δ相干，而且损伤程度更大。 
图4 FIM得分越高，iM1- c M1在delta频段的相干越低（A）。卒中后UEFM得分越高，iM1- c M1在delta频段的相干越低（B）。 δ相干与损伤和运动状态的正相关可能反映了无效的代偿反应。通常，δ相干性在大规模、远距离的皮层网络协调其神经活动时起着重要的作用，特别是在调节注意力或动机的上下文中。一个解释的连贯性发现，随着中风后急性损伤的增加和缺陷的增加，IM1增加区域间δ频段的通信，这可能与注意力不集中和动机有关，但这种反应却是不足以改善运动状态的。 在IRF中，随着时间的推移，δ频段iM1-cM1相干性的降低与更好的运动恢复是同步进行的。作者发现并补充了先前的研究，该研究报告了卒中后正常静息状态下低频脑节律的破坏，后来随着行为恢复而得到解决。虽然无法确定随着时间的推移，δ带iM1-cM1相干性的降低是否反映了自发性或治疗引起的恢复，但这些发现仍然代表了运动特异性电路中与行为相关的神经可塑性，类似于先前在功能磁共振成像和PET研究中描述的过程，这些指标都可能成为临床中的中风恢复的潜在生物标志物。 梗死地形图 结果根据梗死部位的不同有显著性差异。与先前的发现皮层下损伤产生δ活动而孤立的皮层损伤不产生δ活动的研究，从而推测白质病变引起的δ波位于覆盖病灶的皮层区域的研究一致，当前研究中皮层下组与更强的δ频段相关。这些发现强调了脑电指标作为生物标志物捕捉皮层下损伤上游皮质可塑性的潜力。 健康对照比较 除了一个例外数据以外，横截面数据（n＝62）都没有显示患者和对照组的脑电图能量值和一致性的差异。我们对这一发现的解释是，在这个队列中，主要由轻度至中度运动障碍的患者组成，脑电图描记后发生的神经生理事件发生在正常事件的框架内，并在正常范围内由对照组定义。因此，从卒中队列的脑电图测量，代表了个体在正常范围内的上下调节的组合。额叶突发性的δ波在患者组和控制组比较中的结果也证实了这一推理。 β2频带的研究发现 虽然作者先前急性脑卒中的研究强调δ和β2频带的相关性，以了解卒中相关的损伤和行为，但是目前的研究发现在β2带中是稀疏的。与脑损伤和β波衰减之间的密切关系一致，作者还观察到较低的β2能量值与更大的梗死体积相关。在20至30 Hz波段的β活动与V层（layer V）锥体神经元的皮质输出有关，提示β2波段脑电图测量可能作为CST损伤的潜在生物标志物，其来源于V层。β2与IM1的一致性与CST损伤的程度显著相关。 在本研究中运动状态（cross-sectional data）和运动恢复（serial data）与β2波段能量值或相干值均不相关。这些发现与Rossiter等人的工作相匹配，但与Thibaut等人的工作不相符。这些发现的差异可能反映了研究的人群或评估运动系统的方法，并且可以通过在未来卒中恢复研究中匹配临床措施来解决。 结论 生物标记物有可能提供有关患者的有价值的信息，这些信息可以帮助研究人员和临床医生及时确认，甚至可以从一种治疗方法中受益于另一种方法的患者。鉴于中风的异质性，生物标记物有可能显著有利于中风康复的领域。这项研究旨在确定脑卒中后脑功能的脑电图生物标志物在损伤，运动状态，中风后时间和恢复方面的作用。有关LFO的最有力发现，在“injury and impairment”的程度之间，生物标志物的发现是截然不同的，这强调中风后的生物标志物并非是一刀切的。脑电波不止反映一种生物现象，而且很可能是伤害与可塑性之间的联系。使用脑电测量临床获取的LFO数据可能是中风恢复研究中的有用生物标记。 脑电图的信息挖掘的潜力，以及其便携性和易得性，可以为临床医生提供一种额外的工具，将其纳入其实践中，可以改善患者的病情预测，治疗分配和治疗反应的评估。此外，在临床实践环境脑电图生物标志物取决于从当前结果的外部验证开始回答下一个关键问题。当前的研究增加了越来越多的数据，这些数据都包含了基于脑电的生物标志物在中风康复和恢复中的临床应用中的潜力。 如需原文及补充材料请加思影科技微信：siyingyxf 或者18983979082获取,如对思影课程及服务感兴趣也可加此微信号咨询。觉得对您的研究有帮助，请给个转发，以及右下角点击一下在看，是对思影科技莫大的支持。微信扫码或者长按选择识别关注思影 非常感谢转发支持与推荐
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