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人类的大脑是一个复杂的网络，其中数百个脑区通过数千条轴突相互连接。这种复杂系统的能力来自于较小实体之间的特定交互作用，即一组可以通过脑区之间相互连接的激活来描述的事件。研究大脑连通性的目的是理解和模拟大脑功能，同时进一步明晰到脑区间神经交流的时空动态性。目前关于大脑连通性的许多知识都是通过独立的神经成像方法获得的。然而，多模态方法的使用似乎是研究有效大脑连接的强大方式，可以克服单模态方法的局限性。在这篇文章中，将介绍一种整合方法的优势，即经颅磁刺激-脑电图配准与磁共振成像相结合，以探索有效的神经相互作用。此外，作者还描述了在开环和闭环框架中整合方法的可能实现方式，在这种框架中，对实时脑活动的高空间、时间分辨率的观察将有助于推动认知脑网络研究的更快发展。本文发表在The Neuroscientist杂志（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。近年来，网络的概念已经被用于定义几乎所有领域的复杂系统，如经济、政治和生物学。在神经科学中，“网络”一词意味着几个系统属性，这些属性准确地描述了大脑连接的复杂性；这些特性包括高度结构化的连通性模式、多尺度整合和非线性动力学。在很大程度上，大脑的复合连接图形成了一个由数百个脑区和数千个连接这些区域的白质轴突路径组成的网络。大脑的功能是通过这些通路的激活而产生的，这些通路可以根据需求动态地重新配置。这种灵活性是大脑维持认知功能、适应和调节环境变化的能力的基础。神经科学研究人员对探索脑网络连接的动态性表现出极大的兴趣。大脑连接的领域可以被称为“连接组学”，这是一个旨在提供神经系统内所有神经连接的图谱的研究领域。这些神经图谱包含了几个层次，包括：连接的结构描述，即构成人脑的结构要素和连接；连接性的功能描述，即不同大脑区域在信息加工过程的统计相关；以及连接的效应性描述，即对给定神经元对其他神经元产生的因果影响的描述（见图1）。举个例子，大脑连接性可以比作城市的整合：邻居代表区域，通过街道连接，代表着结构上的连通性。这样的结构影响着人们在城市中移动的方式和相互交融的方式，表现出功能上的连通性。值得注意的是，城市中人类互动的方向性也可以被描述，因为一些人会影响其他人的行为，代表了网络要素之间的效应性连接。这个类比强调了结构和功能之间的关系是动态的，因为它是基于偶然的需求而安排的，这种需求指一个人在变化的环境中朝着目标行动。因此，主动连接是由许多因素决定的，比如信息的类型、需要处理的数量、主体的状态、以往的经验以及这些要素之间的复杂关系。因此，理解动态神经元模式是如何产生人脑功能的，这是神经科学中最有趣和最普遍的问题之一。然而，目前研究人员还没有完全了解大脑复杂的结构是如何维持脑功能动态性的。 
(A)顶部的草图说明了猕猴皮层四个大脑区域之间的(i)结构连接(纤维通路)、(ii)功能连接(相关分析)和(iii)效应性连接(信息流)。(B)基于磁共振成像的结构或连接特征，通过将大脑分成连贯区域进行结构性连接分析的信息流。(a)水分子沿着神经纤维走向的移动速度比穿过神经纤维的移动速度快。(c) dMR成像沿着不同方向捕捉扩散信号并形成图像。(d)从扩散图像重建纤维取向分布（fiber orientation distributions, FODs）。(f)使用结构磁共振图像将大脑皮层分割成许多区域。(C)从脑电数据中提取脑网络时，节点定义基于脑电图(EEG)的传感器和/或记录位点，但是同样可以从脑磁图(MEG)、功能磁共振成像(fMRI)和正电子发射断层扫描(PET)数据中获得。在最近的研究中，大脑连通性的研究主要是通过独立的神经成像方法。主要的研究方法是结构磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)、功能磁共振成像(functional MRI, fMRI)、弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)、计算机断层扫描(computational tractography)、正电子发射断层成像(positron emission tomography)、功能近红外光谱(functional near-infrared spectroscopy)、经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)、脑电图(electroencephalography, EEG)和脑磁图(electroencephalography)。大多数神经成像方法可以构建功能性和效应性连接，而MRI和DTI用于构建结构连接（图1）。然而，每种神经成像技术都有优缺点。解决这些缺点的一种可能方法是将这些技术有效组合，这样就可以合并信息并克服单个技术的限制。
图1：用于研究大脑连通性的主要神经成像方法的空间和时间分辨率。在本文中概述了研究者们认为有前途的研究连接组学的方法。这种方法利用TMS、EEG和MRI的整合，来模拟神经系统的策略，即依靠单一元素的相互作用以产生复杂的行为。我们相信，如果在方法全面的背景下使用，由MRI信息控制的TMS和EEG可能会将该复杂现象纳入一个整体。首先，将简要介绍TMS-EEG配准方法的最新进展；然后强调TMS-EEG与MRI集成所带来的机遇。最后，将考虑未来的场景应用下，TMS-EEG(或EEG-TMS)和脑活动的在线测量可以在开环或闭环方法中用于探索和修改大脑中的神经活动。这一综合的方法具有显著的前景，有望作为一种有效地探测手段，阐明正常大脑和病理大脑的基本机制。因此，它为综合神经科学在诊疗上的应用提供了新契机。如果您对脑电及脑功能及DTI数据处理感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及数据处理服务（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：
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在过去的20年里，单脉冲TMS和EEG的结合，即TMS-EEG，成为研究正常大脑和病理大脑皮层兴奋性和效应性连接的理想工具(见图框2)。TMS诱发的活动直接或间接地传播到解剖和功能连接的区域，利用EEG追踪该活动能够研究在休息时和在执行认知任务时的网络间交流。活动是否传播到连接的区域，甚至那些空间上相隔较远的区域，取决于潜在的半球内和半球间的结构路径以及感应电场的参数。当感应电场更强时，TMS诱导的传播也更强。考虑到TMS效应的强弱取决于线圈的几何形状和刺激参数（如线圈的位置和方向），这些参数会影响神经元的去极化，活动的传播可以作为一个因变量。
图框2：早期阿尔茨海默病患者的TMS诱发响应(全脑平均场功率[GMFP])和TMS诱发振荡活动。左上图(1 TMS-evoked cortical activity)显示，在真实刺激方案后，额顶叶效应性连接增加。黑线(A, B)代表重复TMS(或假)刺激方案前的GMFP测量。红线代表2周治疗(重复TMS或假刺激)后记录的相同测量值。右上图(2 TMS-evoked oscillatory activity)显示了时频域的TMS-EEG响应。结果显示，在真实(A)和假(B)刺激方案后，前额叶皮层的beta活性在谱功率方面有所增强。至于时域，当对后顶叶皮层(C，D)进行相同的分析时，没有检测到显著的影响。 TMS诱发的皮层反应可以评估为诱发反应，该反应提供有关TMS脉冲的锁相振荡信息(TMS激发的电位，即TEPs)，也可以评估为总振荡响应(也称为事件相关的光谱扰动)，它捕获TMS脉冲后的锁相和非锁相振荡。前者通过分析整个头皮的TEPs或全脑电场功率的振幅和延迟提供了高时间分辨率的效应性连接方法。后者使我们能够探索TMS在频域的影响，这为研究大脑节律在认知中的功能特异性提供了机会。虽然大多数研究在运动皮层刺激后测量了TMS-EEG，但仍有可能在其他皮层区域观察皮层对TMS的响应。在所有情况下，在进行连接方案时都应采用适当的控制条件，因为TMS-EEG也可能产生外围刺激，从而导致混杂的皮层激活。重要的是，大量证据表明，使用TMS-EEG记录的不同皮层区域的响应可重复性高，重要的是，它可以敏感地测量纵向变化。例如，Casarotto等人(2010)通过单被试比较，评估了在相同或不同刺激条件下记录的成对TEPs的相似性或差异性。所得指标(差异指数)能够检测扰动参数是否发生变化，证明该测度对纵向变化的评价较为敏感。因此，TMS-EEG测量可能为神经和精神疾病提供潜在的生物标记。Koch和其他人(2018)提供了丰富的TMS-EEG测量证据，该证据可评估阿尔茨海默病患者治疗前后效果。TMS-EEG信号指示了顶叶皮层神经活动的增加，即全局平均场功率峰值的振幅变化和beta波段的脑振荡的增加。它也有可能评估在默认网络内的顶叶皮层和内侧额叶区域之间的功能连接的变化。此外，最近的一项综述报告了与抑郁症有关的前额区gamma振荡改变的证据，TMS-EEG将其确定为具有成为可靠生物标志物的潜力。其他的研究聚焦于从TMS-EEG中得出一个指数的可能性上，这可能有助于对临床状况（如意识障碍）的诊断和评估。如上一节所述，TMS-EEG具有较高的时间分辨率，有助于推断效应性连接。然而，在定位目标区域和估计TMS诱导的响应的来源方面，其空间分辨率很低。因此，常将TMS-EEG与MRI结合，以改善脑网络连接的时空信息。选择提出一种整合方法取决于建立一种有效的工具，在一个全面的场景中探索连接的可能性(图2)。采用整合方法的好处有下列几个。
图2：代表了三种独立的方法【纤维追踪（扩散张量成像，DTI）；功能磁共振成像，fMRI；经颅磁刺激-脑电图共配准，TMS-EEG】，每种方法可以提供的连接性测量的本质分别是结构的、功能的和效应性的。许多研究将TMS-EEG与MRI结合起来，根据个体特征指导目标定位。当靶区不是初级运动皮层时，MRI信息就非常重要，因为初级运动皮层是唯一能够通过TMS进行客观功能定位（即运动诱发电位）的区域。事实上，使用MRI来指导目标定位，可以让我们克服大脑皮层区域的高个体间变异性。MRI对感兴趣区域的空间定义更加精确，可以为TMS导航提供精确的约束。Ning及其同事(2019年)阐明了一种拓扑精确性和变异性的定量评估方法，以识别用于神经调节的皮层靶点。他们描述了几个变量是如何影响靶点定位的可靠性的，比如数据质量和预处理。此外，TMS的空间分辨率取决于几个变量：如线圈的几何形状、线圈的方向、脉冲强度和头/脑解剖结构。对TMS诱导的电场进行个体化建模或经验评估可能是实现TMS对靶点和网络调制效果最大化的重要补充步骤。由于不同的架构可能对应不同的功能信号传播，通过结合TMS-EEG和结构、功能图谱，可能提高结构分辨率，并以毫米精度聚焦刺激的感兴趣节点。通过神经成像图谱获得靶点的精确坐标，可以更准确地定义结构节点，从而有机会利用空间约束进行更精确的TMS-EEG连通性评估。最常见的方法是根据解剖标志来确定靶点。如果刺激部位在初级运动皮层、感觉运动皮层或视觉皮层之外，这种方法是必不可少的。有了靶点的精确结构描述，可以减少TMS诱导的个体间和个体内的响应变异性。解剖标志来自MRI采集的图像，线圈通过个别坐标定位，在整个记录期间通过神经导航系统监测。用于神经生理测量的解剖标志涉及前部和后部区域，即前额和顶枕皮质。此外，基于与特定任务相关的皮层活动，靶点可以个性化确定。通过这种方法，个性化确定特定认知任务的皮质区域的准确性更高。用于TMS-EEG的皮层坐标，可以基于fMRI的配准得到，fMRI也可用于检测基于任务的激活，坐标对应到每个个体的结构成像。即使文献已经确定了在任何认知任务中涉及的主要（即平均）区域，个体在结构和功能上的大脑整合也是不同的，因此使用任务进行功能定位也是必要的。在激活图存在的情况下，利用同步的TMS-EEG记录来研究这些节点是可行的，可以更精确地刺激目标皮层节点。但对于TMS-EEG的文献，这种方法仍旧是罕见的。有趣的是，基于MRI的连通性也可以对靶区进行个体化刺激，从而有可能通过TMS-EEG研究解剖连通性的结构指标与时间动力学之间的关系。通过连通性MRI测量以指导和探索时间动力学与基础结构连接的之间关系是一种新颖且有前途的方法，可以更好地了解网络活动（图3）。实现这一目标的一个很大的可能性在于将TMS-EEG与MRI、fMRI和DTI相结合。后者在描述脑区是如何相互连接并进而联系到功能方面有很大的潜力。对大脑复杂结构整合和DTI的数据分析提供了关于大脑白质的定量信息。通过数学模型（约束球形反卷积），有可能估算出纤维取向并生成纤维追踪图。它们代表了大脑的结构连接，可以作为基础图谱来规划效应性连接的具体探索。
图3：该流程图描述了通过相关分析将经颅磁刺激-脑电图共配准(TMS-EEG)和扩散张量成像(DTI)相结合的可能性。(a)此处显示的两个皮质区域(红色球体)通过直接路径在结构上相连。在所提出的例子中，在左侧感兴趣区上给予单脉冲TMS。(b)在受刺激区域对侧(结构上相连，蓝圈)记录TMS诱发电位(TEPs)，并平均，与每个时间点的纤维追踪的大小相关。在TEP图中，显著性部分用灰色条覆盖；在图表下方，说明了拓扑相关性。事实上，在一个整合的场景中，感兴趣的功能区域可以用来定义感兴趣的功能网络，也可以用于定位之下的结构连接。这样，就有可能探索一个目标网络的功能动态性，及其相关的解剖连接。要达到这一目标，就必须推断结构和功能信息的度量，并探索它们之间的关系。综合TMS-EEG-MRI的方法是最有用的。但是，必须考虑到一些技术限制。第一个挑战是在所有不同的神经成像方法中找到一个结合点。每一种方法的时空特征都是不同的，因此我们应当将重点放在皮层信息上。当然，本质上我们缺乏对基于网络处理的动态集成的更深入理解。这个问题的另一个后果是白质通路的重建受到限制。通过将TMS-EEG与神经影像学相结合的方法，增加空间约束以更好地解释时间动态性是可行的。高空间分辨率的MRI和纤维追踪图可以帮助阐明大脑的结构。从每个局部神经元群落的连接中，可以定义大脑的整体结构。这意味着一个大型系统的所有节点通过相对较少的中间步骤连接起来。大多数节点只维持少数几个直接连接，大部分节点集中在一群互相连接的中心节点上。生成的架构图是每个节点与其他节点的结构连接模式。这符合将结构连接和功能连接相结合的理念，从而为效应性连接提供约束。这些节点的功能可能基于它们的相互作用不同而不同，并且可以通过TMS-EEG来评估。因此，功能组织的不同节点重排可能对应于不同的测量。因此，利用所提出的TMS-EEG-MRI综合方法，将为探索神经生理信号在复杂大脑结构中传播提供强有力的结构约束。同时，通过纤维束成像研究纤维间信号流的预测也是可行的。最近已经用图论研究了基于区域连接性的脑拓扑组织属性。图论帮助阐明了人类的认知功能如何通过模型（即用图论的方法描述大脑连通性）与神经网络结构相联系。使用TMS-EEG-MRI方法，可以生成包含更多信息的有向图，从而获得更多的研究发现。如上所述，利用所提出的TMS-EEG-MRI方法（或者，考虑到不同方法的作用，更合适的缩写可能是MRI-TMS-EEG），可以在宏观水平上获得大脑功能的空间信息（MRI提供结构路径）、时间信息（EEG能够测量皮层区域活动的时间序列），以及效应性（TMS给出关于方向性的信息）等特征的详细视图(图4)。这种方法提高了大脑结构和动力学之间的因果联系，可以从根本上提高我们对大脑连通性的理解。这种综合方法可能有助于更好地理解复杂网络中节点间的信号通信。确定信号在每种情况下如何使用以及使用哪些时空路径是更深入地了解大脑中的信息流的重要命题。这个信息流可能遵循不同的路线。一些EEG信号成分可能遵循短而直接的路径，而另一些可能遵循更复杂的路径，在同一网络的更多节点移动。近年来，人们对网络建模（网络神经科学），并对其功能的描述和预测产生了浓厚的兴趣。连通性的拓扑结构能够塑造系统元素之间的交互模式，而这又反过来调节了系统的全局行为。连接路径描述了网络中两个节点通过一条路径连接起来进行通信的状态，其中路径的长度对于通信的效率至关重要。例如，在真实的神经系统中，考虑到噪声的风险和代谢成本随着路径长度的增加而增加，系统之间的突触数量在理想情况下是最小的。
(a)包括节点(灰色圆圈)、本地中心(local hubs，灰色方块)和富人俱乐部中心(rich-club hubs，红色方块)，以及它们的短程(黑线)和长程(红线)连接。(b)彩色箭头代表节点之间的因果相互作用和TMS脉冲信号传播的延迟。在TMS之后，靶点的激活通过短程连接传播到同一模块的其他节点。(c)当同一个网络的两个低连接度节点受到TMS激励时，信号在同一个模块内传播。虽然连接路径在描述小型网络的通信方面是有效的，但当我们考虑到较高复杂度的情况时，这个问题就变得更加复杂。在大量元素中对信息处理过程建模具有挑战性。解释大脑中信息流的困难程度取决于大脑电生理信号的性质。信号的不同成分可以编码不同的信息，这些信息可能遵循几种不同的路径，从而整个信息流被分散在每个信号成分的所有路径上。功能动力学的整合对于解释复杂拓扑网络的不同元素之间的信息高效流动的机制至关重要。利用整合的TMS-EEG和MRI方法的优势，可以帮助表征这一信息流的生理基础。在明确的范围内，将空间分布的生理信号与结构路径相关联，有可能解释网络动力学与网络拓扑之间的关系。此外，在临床领域可能会产生积极的后果。提出的整合办法有望成为量化先前主观信号特征的工具(见图框2)。到目前为止，我们已经描述了实施综合TMS-EEG方法来研究网络活动的优势。现在，我们将详细介绍使用信息丰富的EEG-TMS系统的潜力，其中EEG记录的大脑活动驱动刺激，以探索大脑动力学。神经成像方法主要以“离线、开环”的方式研究大脑，使用先验定义的刺激方案来指示输入及其时间。然后，离线测量的输出被用来在后续实验中修改方案或形成模型。尽管这种方法确实卓有成效，但是，它并没有把大脑作为一个完全活跃的效应器来考虑。在离线、开环的方法中，通过后验方法分析大脑刺激后的神经生理或行为反应并未考虑大脑在输入时刻的状态。从广义上讲，可以将脑状态视为在特定时间段内以特定配置为基础并具有特定突发事件特征的神经群的重复活动。因此，这种结构依赖于具有兴奋/抑制回路的特定神经元群，这些神经元群可以定义网络的最终输出。更具体地说，这种神经群体的协调活动定义了网络的扩展，并表征了功能状态。因此，定义与活动有关的网络配置成为表征脑功能原理的关键要素，而任何给定功能的动态性都是促进我们理解的关键要素。MRI引导的EEG-TMS通过设计由大脑状态本身（EEG信号测得）实时控制的刺激方案，从而创建一个在线开环系统来测试不同的特定配置。这为研究大脑的动态性提供了新的机会。对大脑状态的估计可以通过不同的方式实现，例如，对感兴趣的振荡频率（例如alpha振荡）的测量或对瞬时相位的估计，虽然在估计过程中应该考虑几个可能影响其准确性的方面，例如刺激强度、线圈的几何形状、线圈的方向和颅骨距离可能会影响皮质响应的获取。此外，鉴于我们用来评估大脑状态的工具可能会影响所测量的大脑活动，因此很难测量未受干扰的大脑状态。即使是单个TMS脉冲也会引起皮层兴奋性的变化；因此，我们可能低估了前一个TMS脉冲对第二个单脉冲响应调制的依赖性。另外，还有一些技术问题需要考虑，比如EEG阻抗，它可能会影响到TMS产生的电场所记录的电流密度。当使用闭环方法控制系统/网络输出时，可以进一步开发该方法（图5）。因此，测试大脑功能的一个进展是使用在线开放或闭环方法，其中大脑活动影响输入，甚至控制系统。
图5：脑电图-经颅磁刺激(EEG-TMS)和磁共振成像(MRI)相结合的方法示意图。(a)在通过MRI获得的纤维追踪图确定系统的解剖结构后，可以在颅骨范围内导航TMS，以准确定位一个区域。(b)大脑响应可由EEG(或其他生物行为标记)记录，并提供给不同的回路。绿色箭头代表开环方法，该控制系统中大脑的输入由实时分析和分类器算法(c)计算得出，并且该方法意味着输出对大脑的下一个输入没有“直接”影响(即控制)。蓝色箭头代表一种闭环方法，该方法使用反馈，其中输出信号(d)的特定部分被反馈回TMS控制器(e)，以精确的诱导刺激来驱动大脑中的给定状态。作为标准定义，开环是一种控制系统，其中对大脑的输入（这里是TMS脉冲）在预先设定的点（这里是给定的大脑状态）被给出，并且意味着输出（这里是大脑响应）对大脑的下一个输入没有“直接”即输入影响（即控制），的影响将仅与上述的设定点和大脑状态相关。因此，我们可以基于给定时刻要激活的设定点来操纵输入，以获得对系统输出的期望或预测效果。因此，利用大脑的状态来引导刺激（即控制信号），可以改进在特定条件下对大脑响应的测试。控制作用与MRI定位的脑区和TMS参数有关。另一种方法是闭环，即通过一个给定的信号迭代地控制系统状态，目的是达到并保持一个预定义的设定值。其目的是通过监控参数来提供反馈，并通过反馈回路相应地调整控制信号（TMS），从而减少与设定值的偏差。开/闭环系统的逻辑可以用脑-机接口(brain-computer interface, BCI)方法来解释，但在EEG-TMS方法中，给定的大脑活动的产生是由EEG-TMS交互作用驱动的，而不是由被试驱动的。BCIs系统通过大脑活动（通过EEG记录）来控制外部设备，而不使用自然的运动皮质脊髓通路。BCI利用大脑活动来获取用于调节输出的信息，并向被试提供反馈以学习如何控制输出。通过使用EEG-TMS,输入到大脑的信号（即TMS脉冲）受大脑状态控制。然而，不同的是，被试可能没有被要求驱动设备，大脑模式是由TMS脉冲调制的，而EEG则反应出驱动该脉冲的特性。因此，通过这些方法，将EEG描述的给定大脑状态覆盖在MRI数据上，有可能迭代地调整或确定TMS参数。举例来说，TMS的时间和（或）频率、强度和刺激部位，将被用于检测、抑制、促进甚至维持具有明确参数的大脑状态。简而言之，我们可以减少实验对刺激响应统计的依赖。显然，为了开发一个开/闭环TMS-BCI，必须对潜在的神经响应依赖性有一个有效的理解。借助开环EEG-TMS接口，我们优先在给定条件下测试系统，以确定该条件如何决定输出。在闭环EEG-TMS接口中，其思想是通过控制器来影响系统的输出。前一种方法是研究系统的理想方法，后一种方法是控制系统和定义给定状态后果的理想方法。利用这种方法，我们能够通过测量神经元群体的振荡活动来测量大脑状态值，这种振荡活动发生在不同的空间和时间尺度上，并且可以通过几种测量方式来量化，其中最相关的可能是相位和相对频率。事实上，大脑状态的波动可以描述为特定频带的相移，该频带定义了兴奋期和抑制期的发展。例如，在开环设计中采用EEG-TMS和MRI(图5)将允许我们通过测量神经同步性（如相位）来评估大脑状态的变化，从而描述受刺激的皮层区域如何与功能和结构上相连的区域相互作用。根据前一个脉冲诱发的相位成分触发TMS，可以引导基于大脑状态的网络连通性的探索。这可以通过相干性的连接假设来解释。这一假设的核心是神经元群体之间振荡相位关系的调节是连接的基础。就兴奋性而言，TMS脉冲与振荡相位相互作用，改变了振荡群体之间的同步性。当两个振荡群体的相位一致时，交流就容易了。监测局部节律活动的相位时间，并配准到TMS输入的时间模式，可以在最大的信息交换期间进行皮层连通性的探索。最近的研究集中在通过开环方法将TMS应用于运动皮层，以获得大脑状态或活动对皮层兴奋性影响的证据。Zrenner等(2018)详细描述了实时EEG如何通过内源性感觉运动节律的不同阶段来指导皮质脊髓兴奋性。这些研究为自适应TMS在神经康复领域的应用开辟了新的机会，有望将其作为神经调节方法的控制系统。此外，闭环系统的应用引导了医疗环境中治疗药物的受控释放。Yang和Shanechi（2016）使用闭环系统通过EEG监测大脑状态并控制爆发抑制（burst suppression，即大脑皮质电活动严重受抑制）的水平；这种反馈方法已成功用于实时调节麻醉药的注射，以使患者保持恒定状态。另一项研究在一项通常用于运动康复的方案中应用了闭环系统。这项工作在一组健康被试中探索了通过结合肌电图信号和人工视觉来提高抓握能力的可能性。作者表示，使用闭环系统有可能改善被试的运动表现。一般来说，我们可以使用自适应开环方案来探索系统的响应灵敏度如何在不同的刺激或区域中变化，以定义响应效果的“时间维度”。基于实验目的，一旦我们建立了提高或降低系统灵敏度的参数，我们就通过设计刺激或实验来估计模型参数。通过闭环方法尽可能有效地提高或降低系统灵敏度，以产生可靠且可重复的结果。研究大脑是具有挑战性的，因为相关的刺激空间通常是一个高维空间，而神经响应是随机的，这意味着对一个区域的重复TMS会引发不同的响应。然而，使用EEG-TMS开环方法，可以缩小刺激空间。此外，在这种情况下测量的任何变化都应该被认为是大脑工作中关键生理机制的反映。用EEG-TMS实现开/闭环系统在技术上仍然困难。考虑到大脑活动的相位依赖性，刺激和信号之间的环路必须在毫秒级，以避免相移，这一点非常重要。这种推理适用于所有类型的延迟；因此，重要的是，信号处理中的延迟在传输到缓冲器时，必须具有亚毫秒级的精度。幸运的是，随着现代微处理器的计算能力不断提高，神经信号的实时处理每天都变得更加可行。同时进行EEG-TMS记录的另一重要障碍是TMS脉冲（大约5-10毫秒）由于放大器饱和而引起的伪影。这些伪影可以通过时间插值、滤波、通道和/或分段数据剔除以及独立成分分析(independent component analysis, ICA)或基于噪声剔除的源估计(source-estimate-utilizing noise-discarding, SOUND)算法。ICA算法是去除眼动伪迹和残留的TMS相关伪影的可行方法。SOUND算法可以去除神经生理数据的剩余非平稳干扰。此外，兼容的设备已经存在，并可用于EEG-TMS的同步记录。因此，最重要的焦点应该是通过分类器算法为在线分析开发一个鲁棒和有效的处理流程。如上文所述，其他领域的BCI研究可能有助于所需的分析方法的开发(如sccn.ucsd.edu/wiki/BCILAB)。还有一个神经元问题：虽然控制单个神经元是一个相对简单的问题，因为它仅意味着特定的时序，但在网络水平，时间动态性可能变得非常复杂。因此，我们应该考虑到生理限制有时也存在，并且是由大脑计算时间的限制引起的。例如，在信号到达皮层之前，感觉系统的处理延迟在10到50毫秒（例如，躯体感觉与视觉）之间。另一方面，当给予TMS时，可以想象，当信号通过复杂的网络传递时，对刺激的响应会延长到几秒钟。因此，应该考虑这种延迟，因为它们是提高对网络时间动态性理解的关键因素。研究大脑连通性既有趣又具有挑战性。连通性的本质是复杂的，它需要一个复杂的系统来探索。然而，在连接组学领域引入一种整合方法是非常重要的。整合不同方法的潜在优势是，它产生一种单一的、更复杂的仪器，可以提供更多的信息，减少数据的可变性。这样，在整合神经科学的背景下，就有可能缩小功能和结构之间的差距。考虑到开/闭环的情况，TMS的触发是由大脑活动在时间上引导的，而大脑活动是自适应实验方案的一部分，它是由神经成像所估计的节点在空间上引导的。通过采用这种配置，就有可能从特定方向来研究和操作大脑。因此，通过开/闭环设置，我们将探索认知架构并在线测试我们的假设。这种方法提供了一个非侵入性实时表征大脑认知结构和神经响应之间动态因果关系的机会，从而能够了解不同的功能是如何整合并产生复杂行为的。本文提出将经颅磁刺激（TMS）、脑电图（EEG）和磁共振成像（MRI）结合起来，模拟神经系统的运行模式，研究大脑连接性，旨在通过多模态整合，克服单模态方法的局限性。文章先简要介绍了TMS-EEG整合的特点和进展，然后进一步介绍TMS-EEG-MRI整合的特点及进展，该整合方法相比于TMS-EEG，提高了刺激的空间分辨率，可以根据个体特征定位靶点。同时，文章中提出将TMS-EEG-MRI整合用于闭环系统，通过大脑活动监测给予系统反馈信号，控制刺激的输入。该闭环系统有望应用在药物的受控释放和运动康复之中。如需原文请添加思影科技微信：siyingyxf 或者18983979082获取,如对思影课程及服务感兴趣也可加此微信号咨询。觉得对您的研究有帮助，请给个转发，以及右下角点击一下在看，是对思影科技莫大的支持。
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