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脑出血作为脑卒中的第二大亚型，具有发病率高、病死率高、致残率高等特点，75%～80% 脑出血患者早期出现急性高血压反应，既往研究显示血压升高与血肿扩大、预后不良相关 [1]。 
图片来源：文献截图 作为脑出血预后不良的独立预测因素，研究发现血肿扩大死亡危险比 HR 为 1.05 (95% CI 1.03～1.08，p <0.0001)[2]。血肿扩大目前较为认可并广泛使用的定义为血肿体积较基线 CT 增加 ≥ 6 ml 或血肿体积相对增加 >33%[3]；我们发现脑室出血扩大（定义为：首次 CT 未见脑室出血，复查 CT 见脑室出血；或首次 CT 脑室出血，复查 CT 较首次 CT 增加 1 ml 以上）与血肿扩大一样可以导致预后不良 [4]。
A.基线CT显示硬膜血肿，无脑室出血 B.11小时后复查CT见血肿扩大，脑室出血 C.入院CT显示基底节血肿合并脑室出血 D. 24小时后随访CT显示脑室血肿体积扩大 图片来源：作者提供
近期有学者发现将脑室出血纳入血肿扩大定义能够提高诊断灵敏度和 90 天结局预测，提出新的血肿扩大标准为：血肿体积较基线 CT 增加 ≥ 6 ml 或血肿体积相对增加 >33%，或任何新出现的脑室出血，或脑室出血扩大 >1 ml[5]。
图片来源：文献截图 临床上对脑出血强化降压治疗一直持谨慎的态度，脑出血患者血压升高积极地采取降压措施是否能减少血肿扩大/改善预后？两个大规模多中心临床随机对照试验对此进行了探究。2013 年发布了 INTERACT-2 试验 [6]，该试验纳入了 2839 例发病 6 小时内的脑出血伴收缩压升高患者，随机分为指南推荐治疗组和强化降压组（1 小时内收缩压 <140 mmHg）。
图片来源：文献截图 最终结果显示，与指南推荐的将血压降至 180 mmHg 内相比，强化治疗组并没有显著降低 90 天死亡率或重大残疾发生率（OR 0.87，95%CI 0.75～1.01，P = 0.06），24 h 血肿较基线扩大也无显著差异（相对差异 4.5%，95%CI −3.1～12.7，P = 0.27），临床预后无明显改善。 随后又进行了一项更为激进的 RCT 试验--ATACHⅡ[7]，该试验纳入了 1000 例脑出血发病 4.5 h 内的患者，格拉斯哥昏迷评分大于 5 分，收缩压超过 180 mmHg，随机分为强化降压治疗组（收缩压目标 <140 mmHg）和标准降压治疗组（收缩压目标 <180 mmHg），给予尼卡地平静脉治疗。
图片来源：文献截图 然而该研究结果显示强化降压治疗组中 186 名受试者（38.7%）出现死亡或残疾，标准治疗组中 181 例（37.7%）出现死亡或残疾，（OR 1.04，95%CI 0.85～1.27），两组 mRS 评分也无显著差异（OR 1.07，P = 0.56），并且强化降压组 7 天内肾脏不良事件发生率增加（9.0% vs. 4.0%, P = 0.002）。 尽管这两大研究结果显示出强化降压治疗优势甚微，对减少血肿扩大和改善预后没有显著影响，但一系列事后分析研究表明早期强化降压治疗是安全的。 看看国内外一些关于脑出血血压管理的指南推荐。 ✦ 2015 AHA/ASA 自发性脑出血管理指南 ✦ 2015 HSFC 加拿大卒中最佳实践建议：超急性期脑出血护理指南在发病后 6 小时内的急性 ICH 中，强化降压治疗（1 小时内收缩压目标值 <140 mmHg）是安全的，可能优于 <180 mmHg 收缩目标。（证据质量：中等 推荐度：弱）
应综合管理脑出血患者的血压，分析血压升高的原因，再根据血压情况决定是否进行降压治疗（Ⅰ级推荐，C 级证据）。 对于收缩压 150～220 mmHg 的住院患者，在没有急性降压禁忌证的情况下，数小时内降压至 130～140 mmHg 是安全的（Ⅱ级推荐，B 级证据），其改善患者神经功能的有效性尚待进一步验证（Ⅱ级推荐，B 级证据）；对于收缩压 >220 mmHg 的脑出血患者，在密切监测血压的情况下，持续静脉输注药物控制血压可能是合理的，收缩压目标值为 160 mmHg（Ⅱ级推荐，D 级证据）。 在降压治疗期间应严密观察血压水平的变化，避免血压波动，每隔 5～15 min 进行 1 次血压监测（Ⅰ级推荐，C 级证据）。
这些基于大量循证医学证据的指南肯定了脑出血降压治疗的安全性，给出了基本趋于一致目标血压值，但是没有明确治疗时间窗。脑梗死静脉溶栓存在时间窗，那么脑出血抗血肿扩大是否存在时间窗呢？我们参与研究的一项国际多中心临床研究（Lancet Neurology）显示血肿生长的频率从症状出现开始呈非线性下降趋势，同时建立了血肿生长频率与症状出现时间关系的模型，发现大多数血肿扩大发生于2~3小时内[8]。 
图1.预测血肿生长频率与症状出现到基线影像学检查时间的关系 图片来源：作者提供
从「静脉溶栓治疗脑梗死有时间窗」得到启发，我们认为抗血肿扩大也存在治疗时间窗。反思一下以上两大试验，ATACH-2 纳入的是发病到降压治疗在 4.5 h 内患者，而 INTERACT-2 纳入试验者则在发病后长达 6 小时，这两项试验结果都表明强化降压治疗对抗血肿扩大/改善预后没有显著影响，会不会是因为治疗本身没在血肿扩大时间窗内进行，如果超早期开始强化降压，会不会更有利呢？按照这个逻辑的话，血肿扩大在 2～3 h 内发生率最高，那么抗血肿扩大治疗 (Anti-expansion treatment) 是否应该早于这个血肿扩大时间窗？ 近期，我们团队对这个问题进行了探究，结果发表在 Annuals of Neurology（IF：9.037）上。 
图片来源：作者提供 我们对 ATACH-2 试验数据分亚组再分析，共纳入 913 例患者，其中 354 例（38.7%）在症状发作后 2 小时内静脉注射尼卡地平。结果显示 2 小时内接受尼卡地平的患者亚组中，强化降压组血肿生长风险显著降低（OR = 0.56，95% CI 0.34～0.92，P = 0.02）、迟发性脑室出血概率也降低（3.6% vs.8.6%，P = 0.047）、功能独立性提高（OR = 2.17，95% CI 1.28～3.68，P = 0.004）和预后良好（OR = 1.68，95% CI 1.01～2.83，P = 0.048）；而在 2 小时后接受降压治疗患者中，标准降压组和强化降压组对应结局无显著差异 [9]。启示： 脑出血早期强化降压治疗是安全合理的，脑出血血压升高患者应该尽早开始降压治疗。 脑出血抗血肿扩大强化降压治疗在较短的时间窗内才有效，针对限制血肿生长的其他治疗可能也在某个早期治疗时间窗内最有效。 建立脑出血绿色通道，早期识别、快速转运和迅速启动治疗在脑出血的防治中尤为重要。
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