 每三秒钟，世界上就会新增一位痴呆症患者。痴呆症最常见的形式是阿尔茨海默病。尽管研究人员已经确定了许多与痴呆症相关的危险因素，包括遗传、吸烟和高血压，但目前仍无法治愈此病。  造成这种情况的部分原因是因为测试潜在的阿尔茨海默病药物的复杂性。为了进行临床试验，参与者需要有症状。但是，当症状出现时，通常治疗为时已晚，因为它们的许多脑细胞已经死亡，因此治疗效果不佳。 但我们的最新研究[1]开发了一种新的人类细胞模型，它能够在实验室中快速模拟阿尔茨海默病的发展。这使我们能够识别一种名为BACE2的基因，它能够自然地抑制人类脑细胞中阿尔茨海默病的特征。我们的研究是大约5年工作的结果，是伦敦、新加坡、瑞典和克罗地亚的团队共同努力的结果。  该研究于7月10日发表在自然子刊《Molecular Psychiatry》杂志上 研究人员已经知道了很多关于哪些基因会导致阿尔茨海默病或使人更有可能患上这种病。这些基因导致某些有毒蛋白质在人脑中积累。所以我们的团队认为反过来也一定是正确的：我们的脑细胞一定也含有能自然减缓阿尔茨海默病发展的蛋白质。 在人类第21对染色体上发现的一种基因肯定会导致阿尔茨海默病，该基因负责生成淀粉样前体蛋白(APP)。研究表明，如果一出生就多携带一份APP基因(DupAPP)，那么100%的人会在60岁时都会患上痴呆症。 唐氏综合症患者生来就有3条APP，因为他们有第三条21号染色体。但到了60岁，只有60%的人会发展为临床痴呆。我们想知道为什么有些唐氏综合症患者比那些多出一个DupAPP基因的人发展得更慢，或者根本不会得阿尔茨海默病。  答案很简单，因为他们在21号染色体上有多余的其他基因。我们认为，21号染色体上可能存在一些剂量敏感基因，当进行三倍折叠时，它们可以通过抵消第三个APP基因的影响来预防阿尔茨海默病。 这些基因一定会使某些唐氏综合症患者的临床痴呆发作延迟大约20年。研究甚至表明，未来任何能够将痴呆症发作延迟5年的药物，都会将阿尔茨海默病在普通人群中的发病率降低一半。  为了研究额外基因的潜力，我们从唐氏综合症患者身上提取了毛囊细胞，并对其重新编程，使其变成类似于干细胞的细胞。这使得我们可以在培养皿中将它们变成脑细胞。 然后我们把它们培养成3D细胞球，模仿人脑的灰质(皮层)组织。培养的3D特性允许错误折叠和有毒蛋白质积累，这是导致大脑阿尔茨海默病的关键变化。 我们在71%唐氏综合症患者捐赠样本的细胞培养物中发现了阿尔茨海默病的三个主要特征(脑内斑块堆积、tau蛋白错误折叠和脑神经元死亡)。这一比例与患有唐氏综合征的成年人中临床痴呆的比例相似。  我们还能够使用CRISPR技术，这项技术允许研究人员改变DNA序列和基因功能，从而将21号染色体上的BACE2基因从3个拷贝减少到2个拷贝。这只是在我们的细胞模型中没有阿尔茨海默病特征的情况下做的。令人惊讶的是，21号染色体上BACE2基因的减少引发了这种疾病的症状。这强烈表明，拥有多余的正常BACE2基因副本可以预防阿尔茨海默病。 BACE2的保护作用降低了有毒淀粉样蛋白的水平。我们的细胞模型、脑脊液和唐氏综合征患者死后的脑组织都证实了这一点。 我们的研究证明了天然的预防阿尔茨海默病的基因存在，现在我们有了一个系统来检测新的潜在的保护基因。重要的是，最近的研究表明，BACE2的保护作用可能也与没有唐氏综合症的人有关。  我们的研究结果还表明，从活体捐赠者的细胞中可以检测到阿尔茨海默病的所有三种特征。虽然这需要更多的研究，但这意味着我们可以通过观察细胞来确定哪些人患阿尔茨海默病的风险更高。 这将使我们能够在疾病开始在人的大脑中发展之前就发现它，并使设计个性化的预防治疗成为可能。然而，我们离这一目标还有很长的路要走。 最重要的是，我们的工作表明，使用我们的模型检测到的阿尔茨海默病的所有三种特征（实验室中在短短六周内即可检测到）都可以通过已知的抑制有毒淀粉样蛋白产生的药物来预防。我们希望我们的发现能够在阿尔茨海默病导致脑细胞死亡之前，促进延缓或预防该病的新药的开发。 参考文献 Source：The Conversation By：Dean Nizetic 伦敦玛丽皇后大学细胞和分子生物学教授 Alzheimer’s disease: protective gene uncovered in human cell model – bringing promise for new drug discoveries Reference： [1].Alić, I., Goh, P.A., Murray, A. et al. Patient-specific Alzheimer-like pathology in trisomy 21 cerebral organoids reveals BACE2 as a gene dose-sensitive AD suppressor in human brain. Mol Psychiatry (2020). https:///10.1038/s41380-020-0806-5 |
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