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NEJM(IF=79)连发3篇:阿尔茨海默病-制药巨头们的研发坟场,实验组比对照组效果更差

 生物_医药_科研 2019-04-15

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阿尔茨海默病(AD),是一种慢性神经退行性疾病,通常随着时间的推移开始缓慢并逐渐恶化,这是60-70%的痴呆病例的原因。最常见的早期症状是难以记住最近发生的事件。随着疾病的进展,症状可能包括语言问题,情绪波动,失去动力,不管理自我护理和行为问题。

人们对阿尔茨海默病的病因了解甚少。大约70%的风险被认为是遗传性的,通常涉及许多基因。其他风险因素包括头部受伤,抑郁和高血压病史。除了已确定遗传差异的1%至5%的病例外,大多数阿尔茨海默病病例的病因仍然大部分未知,主要有以下假说:

【1】遗传假说:根据双胞胎和家庭研究的综述,阿尔茨海默病(及其记忆成分)的遗传遗传率在49%至79%之间。大约0.1%的病例是家族性的常染色体(非性连锁)显性遗传,在65岁之前就已发病。这种疾病形式被称为早发型家族性阿尔茨海默病。大多数常染色体显性家族性AD可归因于三种基因之一的突变:编码淀粉样蛋白前体蛋白(APP)和早老素1和2的基因。大多数阿尔茨海默病病例没有表现出常染色体显性遗传,被称为散发性AD,其中环境和遗传差异可能成为危险因素。最着名的遗传风险因素是载脂蛋白E(APOE)的ε4等位基因的遗传。40%至80%的AD患者至少有一个APOEε4等位基因。 APOEε4等位基因在杂合子中将该疾病的风险增加三倍,在纯合子中增加15倍。另外,TREM2基因与患阿尔茨海默病的风险相关,高出3到5倍。

【2】胆碱能假说:目前最常用的药物疗法所依据的是胆碱能假说,其提出AD是由神经递质乙酰胆碱的合成减少引起的。胆碱能假说尚未得到广泛支持,主要是因为用于治疗乙酰胆碱缺乏症的药物治疗并不十分有效。

【3】淀粉样蛋白假说:1991年,淀粉样蛋白假说认为细胞外淀粉样蛋白β(Aβ)沉积是该疾病的根本原因。在2009年,该理论得到了更新,表明β-淀粉样蛋白的近亲,而不一定是β-淀粉样蛋白本身,可能是该疾病的主要罪魁祸首。该理论认为,淀粉样蛋白相关的机制可以在早年生命的快速生长阶段修复大脑中的神经元连接,这可能是由于晚年与衰老相关的过程引起的,导致阿尔茨海默病的神经元萎缩。2017年初,由于一个独立的小组发现“几乎没有找到积极的临床效果”,因此停止了verubecestat试验,该试验抑制负责产生β-淀粉样蛋白的β-分泌酶蛋白。

【4】Tau假设:在阿尔茨海默病中,tau蛋白的变化导致脑细胞中微管的分解。tau假说提出tau蛋白异常引发疾病级联。在该模型中,过度磷酸化的tau开始与tau配对, 最终,它们在神经细胞体内形成神经原纤维缠结。当这种情况发生时,微管就会崩解,破坏细胞骨架的结构,从而使神经元的运输系统崩溃。 这可能首先导致神经元之间的生化通信失败,然后导致细胞死亡。

2015年,全球约有2980万人患有AD。它通常始于65岁以上的人群,尽管4-5%的病例是早发性阿尔茨海默氏症。它影响了大约6%的65岁及以上的人。2015年,痴呆症导致约190万人死亡。它最初由德国精神病学家和病理学家Alois Alzheimer在1906年描述,后来以其命名,AD是经济上最昂贵的疾病之一

阿尔茨海默病(AD),是一种慢性神经退行性疾病,通常随着时间的推移开始缓慢并逐渐恶化,这是60-70%的痴呆病例的原因2015年,全球约有2980万人患有AD。它通常始于65岁以上的人群,尽管4-5%的病例是早发性阿尔茨海默氏症。它影响了大约6%的65岁及以上的人。2015年,痴呆症导致约190万人死亡。越来越多的证据表明,淀粉样蛋白假说认为细胞外淀粉样蛋白β(Aβ)沉积是该疾病的根本原因。故阻断淀粉样蛋白β(Aβ)的产生,能否治疗阿尔茨海默病,不是很清楚。Verubecestat是一种口服β位点淀粉样蛋白前体蛋白切割酶1(BACE-1)抑制剂,可阻断淀粉样β蛋白(Aβ)的产生。在涉及由阿尔茨海默病引起的轻度至中度痴呆患者的试验中,该药物不能起作用。然而,在轻度至中度痴呆阶段开始治疗可能在疾病过程中为时已晚。为了改善这种结果,有必要知道verubecestat是否可以减缓阿尔茨海默病前驱期患者的疾病进展。

2019年4月11日,Michael F. Egan等人在国际顶级医学期刊新英格兰医学杂志NEJM在线发表题为“Randomized Trial of Verubecestat for Prodromal Alzheimer’s Disease”的临床研究论文,该研究是一项随机,双盲,安慰剂对照,为期104周的试验,以评估每天12毫克和40毫克剂量的verubecestat,与安慰剂相比,是否能改善前驱期阿尔茨海默病患者的症状。糟糕的是,Verubecestat没有提高前驱阿尔茨海默病患者痴呆的临床评分,一些措施表明接受verubecestat的患者的认知和日常功能比服用安慰剂的患者更差

另外,David S. Knopman在医学期刊新英格兰医学杂志NEJM(IF=79)在线发表题为“Preliminary Results of a Trial of Atabecestat in Preclinical Alzheimer’s Disease”的临床研究论文,表明Atabecestat(BACE抑制剂,强生公司开发)的效果还不如安慰剂组,结果让人非常的沮丧

最后,NEJM杂志对于该研究发表了题为“Lowering of Amyloid-Beta by β-Secretase Inhibitors — Some Informative Failures”的点评文章,认为“一些试验失败,是因为实验性治疗与对照或标准干预没有区别,或者是不可接受的副作用而失败,然而这一次, 这2项治疗使患者的症状更加恶化。”公众号后台回复“2019041501”可免费下载这3项研究论文的原文

阿尔茨海默病的淀粉样蛋白假说提出,大脑中淀粉样蛋白-β(Aβ)的积累引发了tau相关的神经原纤维缠结,神经炎症和神经元变性的扩散。当淀粉样前体蛋白(APP)被切割时产生Aβ:依次通过β-位点APP裂解酶1(BACE-1;也称为β-分泌酶)和γ-分泌酶,抑制BACE-1可能通过减少Aβ的产生和限制沉积来减缓阿尔茨海默病的进展。

Verubecestat是一种BACE-1抑制剂,可使健康人和阿尔茨海默病患者的脑脊液中Aβ水平降低60%以上。 Verubecestat还抑制BACE-2,这是一种具有不确定生理功能的酶。尽管BACE-2在健康人的大脑中存在水平较低,但其在阿尔茨海默病患者中的表达增加。尽管有抑制作用,但verubecestat试验并未显示轻度痴呆-阿尔茨海默病患者的疾病进展减缓。然而,在轻度至中度痴呆阶段开始治疗可能在疾病过程中为时已晚。为了改善这种结果,该研究以确定verubecestat是否可以减缓阿尔茨海默病前驱期患者的疾病进展,特征是轻度认知障碍,伴有脑淀粉样蛋白水平升高,这一阶段是在阿尔茨海默病引起的痴呆之前,但在淀粉样蛋白沉积开始数年后发生。

该研究是一项随机,双盲,安慰剂对照,为期104周的试验,以评估每天12毫克和40毫克剂量的verubecestat与安慰剂相比的临床效果:患有记忆障碍和脑淀粉样蛋白水平升高但病情严重的患者(不符合痴呆症的病例定义),主要结果是临床痴呆评定量表 - CDR-SB (CDR-SB;评分范围从0到18,评分越高表明认知和日常功能越差)从开始到第104周的变化。次要结果包括认知和日常功能的其他评估。

该研究共有1454名患者入组,指定485名患者接受verubecestat,剂量为每天12毫克(12毫克组);484名患者接受verubecestat,剂量为每天40毫克(40毫克组),485名患者接受安慰剂(安慰剂组)。共有234名患者(12毫克组),231名患者(40毫克组)和每组239名患者(安慰剂组)分别完成了104周的试验方案。

 CDR-SB评分中从开始到第104周的估计平均变化在12mg组中为1.65,在40mg组中为2.02,在安慰剂组中为1.58,表明较高剂量组的结果比安慰剂组更差。在12mg组,40mg组和安慰剂组中,估计阿尔茨海默病引起的痴呆进展率分别为每100患者年24.5,25.5和19.3事件。不同事件在verubecestat组中比在安慰剂组中更常见。

Verubecestat没有提高前驱阿尔茨海默病患者痴呆的临床评分,一些措施表明接受verubecestat的患者的认知和日常功能比服用安慰剂的患者更差。

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