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或将成为全球首个明确能减缓AD病程的药物，但围绕该药的讨论远未结束。 撰文 | 凌骏 当地时间11月29日，卫材（Eisai）和渤健（Biogen）发布消息，新研发的阿尔茨海默病 (AD)药物lecanemab在3期临床试验中达到主要终点，显著改善患者的痴呆临床评分。试验数据同日刊登于《新英格兰医学杂志》，或将成为全球首个明确能减缓AD病程的药物。 相关消息迅速引爆业界。目前全球约有超5000万AD患者，而我国60岁及以上老年人中约有1500万痴呆患者，其中1000万患有AD，但却始终缺乏有效药物，造成了严重的疾病负担。《纽约时报》此前援引业内人士估计指出，任何有效的AD药物都将成为价值数十亿美元的“重磅炸弹”。 “这是迄今为止药物研究中最令人鼓舞的发现。”美国阿尔茨海默病协会评价该药物称，“它有可能改变疾病进程，帮助患者在早期阶段保持独立生活能力、参与日常生活。” 认知衰退程度较安慰剂组减少27% Lecanemab是一款旨在去除β-淀粉样蛋白（Aβ）的药物。在一种经典假说中，淀粉样蛋白是一种有毒的蛋白质，损伤大脑，从而导致AD。 药物3期临床试验于2019年3月至2021年3月在北美、欧洲和亚洲的235个中心进行，涉及1795名50至90岁间，因患有早期或轻度AD而出现轻度认知障碍的成年人。 其中，大约一半的参与者接受了lecanemab治疗，每两周静脉注射一次，其他人则使用安慰剂。 研究发现，所有患者在试验开始时“临床痴呆评分”约为3.2，而到18个月时，lecanemab组的评分上升了1.21，安慰剂组上升1.66 分。lecanemab认知衰退程度相较安慰剂组减少27%，达到试验主要终点。 同时，患者大脑内的淀粉样蛋白水平也明显下降。根据一份测试量表，18个月时lecanemab组的淀粉样蛋白水平平均下降55.48个单位，而安慰剂组则上升了3.64。 业内认为，该结果是里程碑式的。过去几十年，学界都在试图延缓AD患者的疾病进展，却几乎未取得任何突破——随着时间推移，患者不仅会出现记忆力衰退，还可能出现精神行为症状，甚至攻击他人。 基于试验结果，“lecanemab可能对早期AD患者及其家人，产生具有临床意义的改变。”卫材公司的AD专家Lynn Kramer博士在新闻发布会上说。 益处也伴随着一些副作用，试验显示，接受药物治疗的患者中，12.6%的人出现脑肿胀，17.3%出现脑出血（影像学层面），而安慰剂组分别为1.7%和约9%。症状性脑出血的发生率在lecanemab组为 0.7%，安慰剂组为0.2%。 但上述副作用的发生率要低于此前大部分同类型药物。 统计数据显示，目前AD药物的研发失败率高达99.6%。当面对无有效治疗方式的严重疾病时，审评机构、医生和患者对特效疗法的副作用接受程度和范围，也会更高。 能否扭转阿尔茨海默病治疗困局？ 去年之前，AD新药领域已有近20年的空白。 直到2021年6月7日，美国FDA通过加速审批渠道批准了自2003年来第一个AD新药——Aduhelm，却引发了业内对相关审批标准的重大争议。 和lecanemab一样，Aduhelm也是一款抗淀粉样蛋白药物，同样来自渤健公司。在前期的临床试验中，Aduhelm仅从生物学标志物层面观察到了效果，即大脑中淀粉样蛋白斑块有所减少，但几乎没有证据能体现出现实层面的疾病改善。 虽然获批上市，但具大的争议让Aduhelm的商业化道路宣告失败。不同的是，本次lecanemab的临床数据似乎表现出了更强的说服力，南加州大学加州阿尔茨海默病中心主任Lon Schneider博士认为，基于研究结果，新的药物似乎能一扫此前的“阴霾”。 另值得注意的是，lecanemab的临床试验也是迄今为止规模最大，表明清除大脑中由淀粉样蛋白形成的斑块，或能减缓AD进展的临床试验。 事实上，关于AD的致病机制目前仍无定论，包括β-淀粉样蛋白假说、神经递质假说、Tau蛋白假说等等，众说纷纭。今年7月21日, Science（《科学》）重磅发文揭露了一起学术造假，矛头直指Aβ56寡聚物结构的机制研究。 虽然Aβ56只是β-淀粉样蛋白的其中一种寡聚物结构，但这依旧削弱了业内对β-淀粉样蛋白假说的信任——过去几十年间，已有数不清的人力、资金投入到该假说领域。 lecanemab的试验结果“证明了淀粉样蛋白假说。”卫材首席执行官Haruo Naito在此前的一份声明中称。 但也有专家暂时持保守态度。虽然lecanemab组认知功能下降速度相对减缓了27%，但在绝对数字上，18分认知量表中仅相差 0.45分。一些专家认为该药物减缓认知下降的能力，充其量是“适度的”，可能不是轻度早期阶段患者能注意到的差异。 “对于患者和护理人员来说，这种微小的好处意味着什么？”未参与试验的加州大学旧金山分校Kristine Yaffe博士对《纽约时报》表示，包括副作用、频繁输液和药物本身的价格，是否符合卫生经济学，如何评估获益风险比，见仁见智。 此外，若lecanemab最终获批上市，也将对临床医生提出更高的要求，精准分析何种患者更加适合使用该药物。一种方法被称为药物基因组学，即对患者进行个体化的基因检测，作为临床用药指导。比如，携带APOE4等位基因的AD患者可能药物副作用风险更高。 据悉，美国FDA已接受了该药物生物制品许可申请（ BLA ），并授予优先审评资格，预计在2023年1月6日前做出决定。若结果积极，公司还将在3月之前向 FDA 提交传统批准申请，并将在日本和欧洲申请批准。 参考文献： 1：Experimental drug appears to slow progression of Alzheimer’s disease in clinical trial but raises safety concerns，https://edition./2022/11/29/health/lecanemab-alzheimers-drug-study 2: Alzheimer’s Drug May Benefit Some Patients, New Data Shows，https://www./2022/11/29/health/lecanemab-alzheimers-drug.html 来源：医学界 责编：田栋梁 校对：臧恒佳 编辑：赵 静 *'医学界'力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
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