 备受期待的一种实验性阿尔茨海默病药物的临床试验结果表明，这种治疗在一定程度上减缓了该疾病早期阶段患者的认知能力下降，但也会导致一些患者出现脑肿胀或脑出血。  《纽约时报》 11月29日消息 周二晚间发布的新数据首次详细展示了这种名为 lecanemab 的药物的效果。两个月前，该药物的制造商卫材（Eisai）和渤健（Biogen）宣布该药物显示出阳性结果，引发了人们的兴奋。 阿尔茨海默病专家表示，新的信息显示了乐观和谨慎的理由。 “好处是实实在在的，风险也是如此，”宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）Penn 记忆中心的联席主任 Jason Karlawish 博士说，他没有参与这项研究。  发表在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine，NEJM）上的一份研究报告称，与使用安慰剂的患者相比，在18 个月的时间里，Lecanemab “在认知和功能方面的下降程度略有减轻”。尽管如此，这项由两家公司资助、由卫材公司的科学家共同撰写的、针对近 1,800 名症状轻微患者的研究得出的结论是，“有必要进行更长时间的试验，以确定 lecanemab 对早期阿尔茨海默病的有效性和安全性。”  研究于2022年11月29日发表在《New England Journal of Medicine》（最新影响因子：176.079）杂志上 这两家公司在今年 9 月发布的最初公告令其股价飙升，因为阿尔茨海默病药物研发领域多年来屡遭失败。 去年，美国 FDA 决定批准另一种治疗阿尔茨海默病的药物 Aduhelm，这一决定引发了数月的争议。Aduhelm 也是由渤健（Biogen）生产的，尽管研究没有证明这种治疗方法有效，而且显示它存在重大安全风险。在美国联邦医疗保险（Medicare）以风险和疗效不明确为由，决定大幅限制对 Aduhelm 的覆盖范围后，这种昂贵的药物基本上被挤出了市场。 和 Aduhelm 一样，每两周静脉注射一次的 lecanemab 是一种针对淀粉样蛋白的单克隆抗体，淀粉样蛋白会在阿尔茨海默病患者的大脑中凝结成斑块。多年来对各种抗淀粉样蛋白化合物的试验都没有最终证明清除或减少这种蛋白质水平可以帮助患者解决记忆或思考问题。本月早些时候，罗氏（Roche）和基因泰克（Genentech）联合生产的另一种抗淀粉样蛋白单克隆抗体 gantenerumab 未能显示出任何认知方面的益处。 专家们说，这一历史赋予了 lecanemab 试验更多的意义，它标志着攻击淀粉样蛋白首次明显与认知能力下降速度较慢相关。但由于速度并没有显著降低，几名治疗阿尔茨海默病的医生质疑，这种影响对患者及其家人是否会很明显。 临床试验发现，18 个月后，接受 lecanemab 治疗的患者下降速度放慢了 27% ——在 18 分的认知量表中，差异为 0.45 分。 加州大学旧金山分校（UCSF）的神经病学和精神病学教授 Kristine Yaffe 博士没有参与这项研究，她说：“显而易见的问题是，就对患者和护理人员的有意义的改变而言，这种微小的好处意味着什么。”她说，“我们如何在这两者之间取得平衡”，还要考虑到重大的安全风险、频繁输液的要求，以及“毫无疑问，高昂的财务成本”。  神经病学家、美国 NIA 高级研究员 Madhav Thambisetty 博士说，“从科学家的角度来看，针对阿尔茨海默病患者的脑淀粉样蛋白的实验性治疗似乎减缓了认知能力的下降，这是令人兴奋的。” 但是，Thambisetty 博士补充说：“从一个照顾阿尔茨海默病患者的医生的角度来看，lecanemab 和安慰剂之间的差异远远低于被认为是有临床意义的治疗效果。”他没有代表联邦老龄机构发言。  美国约有 600 万人，全球约有 3,000 万人患有阿尔茨海默病，预计到 2050 年这一数字将翻一番。Lecanemab 在患有轻度认知障碍（MCI）或早期阿尔茨海默病的患者身上进行了测试，这些患者的大脑中含有高于正常水平的淀粉样蛋白——这一描述适用于大约 150 万美国人。 FDA 预计将在 2023 年 1 月 6 日之前决定是否给予 lecanemab 像给予 Aduhelm 那样的批准————这个称号被称为“加速审批”（accelerated approval），可以给疗效不确定的药物，如果它们用于治疗很少的严重疾病，并攻击该疾病的生物成分。加速批准要求制药公司进行进一步试验，以证明药物是否有效。 卫材公司周二晚间在旧金山的一个会议上公布了数据。该公司表示，如果 1 月份的决定对公司有利，它将利用新信息在明年初寻求全面批准。 “虽然预测 FDA 将批准 lecanemab，但存在安全问题，”西奈山认知健康中心（Mount Sinai Center for Cognitive Health）主任、阿尔茨海默病临床医生 Sam Gandy 博士说。他没有参与这项研究。  对 lecanemab 安全性的担忧——至少对某些类型的患者，尤其是服用血液稀释剂的患者来说——最近因两名患者因脑肿胀和脑出血死亡的新闻报道而加剧。肿胀和出血是几种抗淀粉样蛋白药物已知的副作用。如果 lecanemab 最终被认为对服用血液稀释剂的人不安全，那么成千上万的患者可能会被排除在外。 周二发表的研究报告称，898 名 lecanemab 患者中有 6 人死亡，897 名接受安慰剂的患者中有 7 人死亡。作者写道，没有死亡被认为与 lecanemab 有关或与脑肿胀或出血有关。 最近报道的两例死亡发生在 18 个月随机试验部分之后，因此这些试验参与者的死亡不包括在研究中，也不知道这些患者在此期间是否接受了 lecanemab 或安慰剂。但 18 个月后，在一项开放标签扩展研究中，两名患者都选择接受 lecanemab。 《科学》和《STAT》杂志报道了这些患者的病例，他们还有其他的医疗并发症。其中一个病例涉及一名 65 岁的女性，她患了卒中，在接受卒中相关血栓的标准治疗后，出现严重的脑出血，并在几天后死亡。一位应该女子丈夫的要求进行尸检的神经病理学家告诉该杂志，Lecanemab 可能削弱了她的血管，使其在接受凝血治疗时容易破裂。 另一个案例涉及一名 80 多岁的男子，他因心脏病服用了血液稀释剂，在去世前不久也经历了摔倒和类似卒中的事件。 卫材在一份声明中引用了患者的其他健康状况和服用的稀释血液药物，称“根据卫材的评估，这些死亡不能归咎于 lecanemab。”该公司表示，在试验的随机和开放标签阶段，Lecanemab 组和安慰剂组患者因严重脑出血死亡的总发生率为 0.1%。 Thambisetty 博士说，这两起死亡事件增加了对 lecanemab 安全问题的质疑，“在现实世界的临床实践中，与临床试验中精心挑选的患者相比，患者的病情可能更重，并患有多种其他疾病。” Gancy 博士指出，Lecanemab 攻击淀粉样蛋白与之前测试过的药物不同，但它的数据显示，与 Aduhelm 相比，Lecanemab 的肿胀和出血率明显较低。 研究报告称，在接受 lecanemab 治疗的患者中，近 13% 的人出现了脑肿胀，大多数情况下是轻度或中度的，而接受安慰剂治疗的患者中，只有不到 2% 的人出现了这种脑肿胀。大多数脑肿胀没有引起任何症状，通常在几个月内就会消失。约 17% 的 lecanemab 患者出现了脑出血，而接受安慰剂的患者只有 9% 出现了脑出血。该研究称，脑出血最常见的症状是头晕。 作者报告说，“严重不良事件”发生在 14% 的 lecanemab 患者和 11% 接受安慰剂的患者身上。近 7% 的 lecanemab 患者因副作用退出试验，是安慰剂接受者退出比例的两倍多。超过四分之一的 lecanemab 患者出现了与注射相关的不良反应，包括发烧和流感样症状，通常是在第一次注射时。研究发现，在服用安慰剂的患者中，出现上述反应的比例要小得多。 这项研究的主要积极结果是，在 18 分制量表中，Lecanemab 患者的认知能力下降了 1.21 分，而接受安慰剂的患者的认知能力下降了 1.66 分。18 分制量表通过与患者和护理人员的访谈来评估记忆、解决问题和日常活动等功能。 专家们说，这一结果得到了试验中的次要措施的支持，包括另外三项认知测试，增强了该药物真正起作用的可能性。此外，在所有指标上，患者在开始使用 lecanemab 的几个月后开始出现较慢的衰退，并且在 18 个月的试验中速度进一步放缓。 该试验努力包括更多的有色人种参与者，而不是通常参加阿尔茨海默病试验的参与者。研究报告称，在美国参加试验的人中，大约 25% 是黑人或西班牙裔。它还允许患有各种疾病的人参与，包括高血压、糖尿病、心脏病、肥胖和肾病。 专家们指出，由于试验中的患者受到了仔细的监测，因此对阿尔茨海默病患者的一般人群的影响可能更难预测。 Yaffe 博士说，“在所有淀粉样蛋白抗体试验中，这一试验似乎是最明显的积极和令人信服的，”她补充说，这可以被认为是“该领域的总体好消息”。 尽管如此，对于“真实世界”的阿尔茨海默病患者来说，“效果很可能会更小，”她说，并补充说，“我想知道是否有一些人真的受益，但这项试验不能说明问题。”  参考文献 Source：The New York Times Alzheimer’s Drug May Benefit Some Patients, New Data Shows Reference： Van Dyck CH, et al "Lecanemab in early Alzheimer's disease" N Engl J Med 2022; DOI: 10.1056/NEJMoa2212948. |
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