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前言 人类的生存发展史也是一部与病毒的“抗争史”。无论2003年爆发的SARS、2012年MERS还是新冠，都反复强调了抗病毒药物开发的重要性。近五年全球抗病毒市场累积超过2700亿美元，其中抗肝炎病毒是最重要的市场之一。2013年，吉利德研发的 Sovaldi（吉一代）FDA获批，开启了丙肝治愈时代。吉利德也依靠一系列丙肝神药，跻身全球TOP10的顶级制药企业行列。2020年10月5日，诺贝尔生理学或医学奖授予了在发现丙型肝炎病毒方面做出卓越贡献的三位“病毒猎手”——哈维·阿尔特、查尔斯·赖斯和迈克尔·霍顿。和丙肝相比，乙肝至今无法根治。为抢占百亿美元市场，国内外药企纷纷进军乙肝领域，将研发推入白热化状态，近期喜讯频频：● 2020年7月20日，一向专注于抗肿瘤药物的百济神州以4000万美元+5亿美元里程碑金额的价格引进了Assembly Biosciences的3款抗乙肝病毒药物，正式加入战局。
● 2020年8月28日，专注于开发靶向RNA的反义寡核苷酸药物的Ionis Pharmaceuticals公司宣布IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx在治疗慢性乙肝患者的2期临床试验中获得的积极结果，葛兰素史克将获得这两款在研疗法的研发和推广，Ionis将获得高达2.62亿美元的里程碑付款和相应的销售分成。● 2020年8月28日，Arrowhead与合作伙伴强生宣布其RNAi疗法JNJ-3989（一款皮下注射，特异性靶向肝脏递送的RNAi疗法）与一种核苷（酸）类似物抗病毒疗法联用，在治疗慢性乙肝患者的2期临床试验中的积极结果。继丙肝之后，是否乙肝的功能性治愈时代即将来临？在逐渐激烈的研发竞赛中，哪些产品最有可能突出重围机会，瓜分百亿级市场？本文概述了乙肝市场以及内外研发布局，以展望未来这一领域的研发趋势。据估计世界卫生组织统计，全世界有2.57亿慢性乙肝病毒感染患者，而其中只有450万的患者得到相应的治疗【1】。中国有9000万乙肝患者，约占全球总数的1/3，是世界上最大的乙肝市场，其规模预计将于2024年达到14亿美元，占全球份额的47.2%。中国乙肝市场规模及用药需求巨大，未来将继续保持高增长态势。在世界范围内，约80％的肝细胞癌病例由乙肝感染造成。2017年中国十大死亡原因中，肝癌排到第五名。乙肝病毒颗粒由包膜和核衣壳两部分组成，包膜含乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、糖蛋白和细胞脂肪。核衣壳包括核心抗原（HBcAg）和e抗原（HBeAg）、环状双股HBV-DNA和DNA聚合酶。因此，乙肝病毒共有三种抗原成分：表面抗原（HBSAg）、核心抗原（HBcAg）、e抗原（HBSAg），被人体免疫系统识别后产生相应的抗体：抗- HBs（HBsAb）、抗-HBc（HBcAb）、抗-HBe（HBeAb）。乙肝病毒通过HBsAg与宿主肝细胞表面受体NTCP结合，将无包被的病毒颗粒核衣壳转运到细胞核中，释放双链的松弛环状DNA(rcDNA)，并在DNA聚合酶的作用下， 转换为共价闭合环状的超螺旋DNA (cccDNA)。cccDNA有高度的稳定性，在细胞核内可以维持数月至数年，是病毒复制、感染细胞的核心。病毒利用cccDNA转录出前基因组RNA（pgRNA），pgRNA可反转录出rcDNA形成新的病毒颗粒。成熟的核衣壳要么循环回到细胞核中以维持cccDNA池，要么与包膜蛋白一起包装并作为感染性病毒粒子输出【2】。相应的，乙肝的治疗靶点有病毒入侵、cccDNA、病毒mRNA、核衣壳组装、病毒包装及排出、免疫调节等。目前市场上乙肝药物主要包括两种：核苷(酸)类似物（NA）和干扰素。目前临床上使用更多的是NA药物。NA通过与天然核苷竞争，抑制病毒聚合酶从而阻断病毒核酸的合成。干扰素价格昂贵，需要肌肉注射且具有较多不良反应，其市场逐渐萎缩。常见NA类乙肝药物主要有恩替卡韦、阿德福韦酯、拉米夫定、替比夫定、替诺福韦等。由于恩替卡韦和替诺福韦出色的安全性和耐受性，被《2017 EASL（欧洲肝脏研究学会）最新乙肝指南推荐要点》列为乙肝治疗的一线药物，在国外抗乙肝病毒药物市场上占据巨大的份额。在中国NA类药物同样是主流用药，约占乙肝用药市场的80%。2012-2017 年CFDA共批准了47种NA类乙肝肝药物，其中拉米夫定6种，阿德福韦20 种，恩替卡韦13 种，替比夫定1 种，替诺福韦6 种。市场占有率恩替卡韦一枝独秀。2016年国内抗乙肝病毒药物总体市场已达到162亿元规模，而恩替卡韦在市场份额上就占据了半壁江山，已成为国内NA类抗病毒药物主力产品。国内已有多家药企通过恩替卡韦的一致性评价，原研药的市场占有率不断被冲击。恩替卡韦品牌TOP3分别是正大天晴药业集团的润众、上海施贵宝的博路定、江西青峰药业的维力青【3】。替诺福韦是由吉利德公司开发的产品，在国内上市较晚，尽管目前份额较小，但增长迅速前景可观。目前国内已有有成都倍特等多家药企通过一致性评价，势必将带来国内市场格局的重组【4】。而替比夫定、拉米夫定、阿德福韦酯因其安全性和耐受性方面的限制，市场份额正在逐步萎缩。然而，无论干扰素还是NA都仍停留在抑制HBV复制，治愈几率极低，停药后短期内复发的可能性非常大，远远未达到功能性治愈。正如EnvisionRxOptions首席医学官H. Kelley Riley所说，目前使用抗病毒药进行的乙肝治疗主要以减少肝脏损害并延长患者生存期为目标，并且可能需要终身药物治疗。因此，开发更为有效的慢性乙肝治疗药物迫在眉睫。相比艾滋病和丙肝的抗病毒药物的蓬勃发展，乙肝药物稍显逊色。近三十年来，通过FDA批准的抗乙肝药物的只占全部抗病毒药的10%左右【5】。▲图七：1987-2017年间FDA批准的的抗病毒药物分布
近年来随着抗病毒药物技术的发展，乙肝功能性治愈的时代似乎越来越近，各大药企面对这个巨量市场，纷纷加入战局，一时间硝烟四起。在研热点药物目前集中在以下几类：衣壳抑制剂、RNAi和反义RNA类药物、进入抑制剂及治疗性疫苗等等。其中衣壳抑制剂、RNAi和反义RNA类药物和治疗性疫苗是最热门的乙肝新药开发方向。RNAi是指由双链小RNA诱发的同源mRNA高效特异性降解而使得蛋白表达受阻的现象。反义RNA是指与mRNA互补后，能抑制相关基因的表达的RNA。目前，有多家药企正在利用RNAi和反义RNA技术开发治疗慢性乙肝的药物。比较而言，国外药厂布局早，几家国际巨头如强生、葛兰素史克、罗氏，早已通过与其他药企合作来抢占赛道，目前这几家公司的临床试验也已步入后期。而国内药企起步较慢，目前在这个类别的玩家较少，值得关注的有腾盛博药和舒泰神。（1）强生 & Arrowhead：JNJ-3989JNJ-3989是一种针对肝脏的皮下注射抗病毒药物，旨在通过RNAi机制治疗慢性乙型肝炎。在刚刚结束的欧洲肝病研究学会（EASL2020）上，Arrowhead与合作伙伴强生公布了JNJ-3989与NA双联疗法治疗慢性乙型肝炎的2期临床数据。结果显示在最后一次JNJ-3989给药后的48周，39％的患者表现出持久应答（HBsAg下降≥1 log10IU/ mL）。所有队列中均观察到HBV RNA、HBeAg和HBcrAg的降低。每4周一次，总共3次的JNJ-3989在剂量为400mg时耐受性良好，并且具有长期安全性。这些结果支持对JNJ-3989 + NA联合疗法进行更长治疗时间的评估，有望为乙肝患者提供功能性治愈【6】。与此同时，一项关于JNJ-3989、JNJ-6379（强生另一款在研乙肝药物）、NA三联疗法的临床2期试验也在进行中。JNJ-6379是一款衣壳抑制剂，通过诱导有缺陷的衣壳的组装而破坏HBV的生命周期。JNJ-3989、JNJ-6379、NA的靶点不同，三者的联合使用将从各个阶段遏制HBV，效果令人期待。（2）Ionis & 葛兰素史克：葛兰素史克32288362020年8月，Ionis和葛兰素史克合作研发的反义RNA乙肝药物葛兰素史克3228836也公布了临床2期结果：与安慰剂相比，葛兰素史克3228836能够在治疗4周后降低两种慢性乙肝感染的生物标志物：HBsAg和HBV DNA。该试验涉及四名先前接受抗病毒药治疗的乙肝患者和十二名未接受HBV药物治疗的乙肝患者，两组中有六名患者在29天后HBsAg水平降低了3.0log10 IU/ml或更高。尽管结果仍在初步阶段，葛兰素史克高级副总裁Christopher Corsico表示，“试验结果是朝着慢性乙型肝炎患者的功能性治疗迈出的潜在一步。”该疗法将在2b期计划中进行测试，该试验将于年底前开始【7】。RG6346是Dicerna与罗氏合作开发的乙肝RNAi药物。在小鼠HBV模型中，RG6346可使循环中的HBsAg降低99.9％以上，表明该化合物可导致HBsAg的长期清除。在正在进行的临床1期概念验证试验中，RG63461.5、3.0和6.0 mg/kg给药组的HBsAg分别在结束降低了1.39、1.80和1.84 log10IU/ mL。且未出现不良反应。（4） Vir & Alnylam& 腾盛博药：VIR-2218VIR-2218是一款用于功能性治愈慢性乙型肝炎病毒感染的RNAi皮下注射剂。VIR-2218旨在沉默所有10种HBV基因型的cccDNA和整合DNA中的所有HBV转录物。目前腾盛博药已引进VIR-2218并提交临床申请。在EASL2020上，Vir/Alnylam提供了VIR-2218在慢性乙肝患者中进行的2期试验数据。研究纳入了接受NA治疗的乙肝患者，结果显示在进行中的24名慢性乙肝患者的试验中，无不良事件，所有剂量组均观察到HBsAg水平大幅下降。50 mg剂量水平的患者中，第12周的HBsAg水平出现最大程度下降，比基线水平平均下降1.5 log10IU/ mL。值得注意的是，在该队列中，直到第28周，HBsAg的下降仍为1.0 log10IU/ mL【8】。▲图十：VIR-2218注射显著降低HBsAg水平
STSG-0002注射液为北京舒泰神自主研发的通过RNAi机制阻断HBV病毒复制的抗乙肝药物。在采用HBV转基因小鼠模型进行的临床前有效性研究中，STSG-0002注射液在给药后7天即表现出对血清中HBV DNA滴度的明显抑制效果。与恩替卡韦的比较实验中，STSG-0002注射后天即出现血清中HBsAg和HBeAg的显著下降，而恩替卡韦组的HBsAg和HBeAg与空白组对比无明显差异。HBV衣壳蛋白在病毒的复制和稳定性中具有多种功能。衣壳抑制剂通过诱导有缺陷的衣壳的组装而破坏HBV的生命周期。在这个类别中，国内药企数量多，既有自主研发，又有与国际药企合作的项目。比如，今年7月百济神州与Assembly就Assembly的3款衣壳抑制剂在中国达成合作。（1） 东阳光: Morphothiadin (GLS4)GLS4是东阳光自主研发的国产衣壳抑制剂。临床数据显示，GLS4（120或240 mg）和利托那韦（100mg）的联合使用（分别为A组和B组）对抑制HBV有显著效果。在A和B组中，治疗28天后HBV DNA的平均下降为-1.42和-2.13 log10 IU/mL；pgRNA分别为-0.75和-0.78 log10 IU/mL; HBsAg分别为-0.06和-0.14 log10 IU/mL; HBeAg分别为-0.23和-0.5 log10 IU/mL9。▲图十二：GLS4和利托那韦联用可以显著降低HBV DNA和pgRNA
JNJ-6379是强生开发的一款衣壳抑制剂。在EASL2020上，强生公布了期临床试验数据。结果显示JNJ-6379与NA联合使用能有效抑制HBV DNA和RNA。在未经治HBeAg阳性患者中，75mg JNJ-6379+NA和250mg JNJ-6379+NA 治疗组患者的HBV DNA较基线下降5.53和5.88log10 IU/mL，明显高于NA+安慰剂组5.21log10 IU/mL。JNJ-6379+NA治疗的患者中有35%的HBsAg下降超过0.3 log10 IU/mL ，而NA+安慰剂组仅有13%的患者HBsAg下降超过0.3 log10 IU/mL。因疫情原因，强生决定终止JNJ-6379单药疗法，将更多精力投入到联合疗法的开发【10】。▲图十三：JNJ-6379与NA联合使用能有效抑制HBV DNA
（3）Assembly/百济神州: ABI-H0731、ABI-H2158和 ABI-H3733Assembly公司目前拥有3个临床阶段的HBV药物（ABI-H0731、ABI-H2158和 ABI-H3733）均为衣壳抑制剂。在2期临床试验中，第一代抑制剂ABI-H0731与NA联合应用具有良好的耐受性，与单独使用NA治疗相比，在降低HBV DNA和pgRNA方面显示出更高的抗病毒活性。在联合使用的第二周，pgRNA水平的显著下降，由于cccDNA是pgRNA的唯一已知来源，因此pgRNA水平的进一步下降可能表明cccDNA池的减少【8】。第二代抑制剂ABI-H2158在I期临床试验中表现出了较好的安全性数据和抗病毒活性。2020年7月，Assembly公司和百济神州宣布双方已就 Assembly的这3款HBV药物在中国达成合作。根据协议条款，Assembly 将授予百济神州 ABI-H0731、ABI-H2158 及 ABI-H3733 在中国（包括港澳台地区）独家开发和商业化的权利。治疗性乙肝疫苗适用于已感染乙肝病毒的乙肝患者。通过刺激乙肝患者的特异性免疫应答达到治疗目的。目前国内药厂仅有远大赛威信和天士力在此领域有所布局。T101是一种病毒载体，表达三种乙肝病毒的特异性抗原。它是目前在北美进行临床试验的TG1050的中国对应物。由法国Transgene公司与中国天士力医药集团合作在中国开发。1期临床结果表明T101的可以在接种2周后快速诱导病毒特异性T细胞免疫应答，并且持续至少12周。接种后第4周，T101组的HBsAg水平平均下降约为22%。目前进入第2期临床试验阶段。TVAX-008为南京远大赛威信生物医药有限公司研发的一种治疗性乙肝疫苗。TVAX-008利用多靶点HBsAg和HBcAg联合CpG佐剂，其中 HBsAg/HBcAg 促进体液免疫，恢复Th1/Th2平衡；CpG激活B细胞和pDC的TLR9，诱导针对乙肝病毒的细胞免疫。临床前研究表明，TVAX-008 在 C57BL/6在不同血清型HBV转基因小鼠和免疫耐受小鼠中同样可产生强烈的体液和细胞免疫应答，并突破免疫耐受，HBsAg清除可达 98%以上。2020年7月，TVAX-008正式获批开展人体临床试验。通过上文的介绍不难发现，在乙肝这个巨量市场面前，国际药企纷纷摩拳擦掌，通过自主研发或是建立合作项目，不断扩充自己的管线资源。比如强生、罗氏等国际巨头都在不同的靶点药物上添砖加瓦。中国是世界上最大的的乙肝市场，但国内药企在抗乙肝药物的研究进度，管线资源上都稍显落后。不过近期来，我们也看到了国内药企通过合作，引进的方式将先进的项目带入中国。最好的例子就是百济神州将研发管线从癌症拓展至肝脏疾病，宣布与Assembly Biosciences的合作。不难看出国内药企对乙肝市场的关注和野心。那么想要在这个赛道上后来居上，国内药企需要关注以下两点：目前抗乙肝药物的靶点众多，哪一个靶点药物能率先达到功能性治愈乙肝的终点还是未知。在重要的热门靶点如RNAi和反义RNA类药物上，国内企业存在感严重不足，如果自身研发技术无法及时跟进，后期将有被国外企业垄断市场的风险。在目前国内制度改革鼓励创新发展的潮流下，国内药企需要提高对国际研发风向的敏锐度，提高自主研发的能力。2. 重仓联合疗法，通过与海外先进平台合作，引进不同靶点在研药物。从目前的趋势来看，实现乙肝功能性治愈最大的希望在于联合疗法。通过狙击HBV不同的生命周期活动来抑制HBV的复制，达到事半功倍的效果。比如强生在研的三联疗法：JNJ-3989、JNJ-6379、NA三管齐下抑制HBV。国内企业若能通过与海外药企平台合作，引进不同的靶点项目，重点发展联合疗法，将很有可能搭上功能性治愈HBV的快车。AB-729是一种针对肝细胞的皮下注射RNAi药物，使用新型共价结合GalNAc递送技术，可抑制病毒复制并减少所有HBV抗原。目前在1期临床研究中，AB-729在单剂量60 mg时第12周可导致HBsAg平均下降约1 log10 IU/mL。在第12周时，受试者中最小的HBsAg降幅为-0.62log10 IU/mL，最大为-2.14 log10 IU/mL。Benitec是一家成立于1997年的澳大利亚生物技术公司。它致力于使用DNA指导的RNA干扰技术开发基因沉默疗法，以治疗慢性和危及生命的疾病。BB-103是该公司的一款抗乙肝药物。在嵌合小鼠模型中，恩替卡韦单药治疗导致HBVDNA和HBsAg分别下降2.63 log和0.46 log，而单剂量BB-103与恩替卡韦联合使用可使血清HBV DNA下降3.72 log，HBsAg 下降2.14log9。▲图十六：BB-103与恩替卡韦联合使用可降低HBsAg
Enanta是一家专注于开发小分子药物用于治疗病毒感染的公司。EP-027367是该公司的一款抗乙肝在研药物。EP-027367能体外调节HBV衣壳装配并阻断病毒pgRNA衣壳化。在人类肝脏嵌合小鼠模型中，将EP-027367以50，100和200mg/kg BID持续28天，HBV DNA水平从基线分别降低了2.2、2.7和3.0logs。▲图十七：在嵌合小鼠模型中EP-027367可降低HBVDNA
HepTcell是一种由九种合成的HBV衍生肽组成的免疫治疗产品，这些肽通过IC31（一种基于TLR9的佐剂）配制而成。HBV肽旨在驱动具有多种遗传背景的患者针对所有HBV基因型的T细胞应答。在英国和韩国进行的1期临床研究中，HepTcell与NA联用可导致针对HBV抗原的强力T细胞反应，没有证据表明存在免疫介导的不良事件。Altimmune近日宣布，FDA已批准其2期临床试验。AIC649是一种专有的灭活副痘病毒（iPPVO）。它可以诱导自然的、自我限制的免疫反应，已知可诱导免疫反应和土拨鼠肝炎表面抗原（WHsAg）丢失并诱导抗WHsAg抗体，这表明AIC649可在CHB患者中实现功能性治愈。临床1期试验已证明AIC649的单次静脉注射剂量在所有剂量组中都是安全且耐受性良好的。并且AIC649导致了IL-1b、IL-6、IL-8和IFN-γ的升高和IL-10的降低，成功激活免疫反应【10】。除了其抗病毒活性外，AIC649还可以预防和改善肝脏纤维化，并具有强大的抗肿瘤特性。AIC649目前开放供合作。INO-1800是由Inovio公司开发的用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）感染的DNA免疫疗法。临床1期结果表明INO-1800安全性、耐受性良好。且能诱导产生识别乙型肝炎病毒关键组分的特异性T细胞，包括CD8 +杀伤性T细胞，以及抗病毒细胞因子（如干扰素γ）。Inovio总裁兼首席执行官J.Joseph Kim博士说：“我们的乙型肝炎免疫疗法试验结果清楚地证明了INO-1800作为免疫疗法的潜力，INO-1800推动了所有队列中HBV特异性杀伤T细胞的产生。我们将INO-1800视为抗HBV联合疗法的关键免疫疗法成分。我们已经与几个潜在的合作伙伴进行了讨论，并希望通过合作或伙伴关系进一步改进该产品。”乙肝作为超级适应症，市场巨大。成为全球多家药企争夺之地，各种靶点药物技术突飞猛进。相信随着对病毒机制的深入了解，不远的将来慢性乙肝感染将被根治，人类在与病毒的抗争中必将再下一城。https://www./zh/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b. AccessedSeptember 18, 2020.2. Fanning GC, Zoulim F, Hou J, Bertoletti A.Therapeutic strategies for hepatitis B virus infection: towards a cure. Nat RevDrug Discov. doi:10.1038/s41573-019-0037-03. 冯雪娇，黄勇，程平生，喻琼. 抗乙肝病毒药物市场分析.4. Gilead Announces New Data from Viral HepatitisResearch Programs at The Liver Meeting® 2019.https://www./news-and-press/press-room/press-releases/2019/11/gilead-announces-new-data-from-viral-hepatitis-research-programs-at-the-liver-meeting-2019.Accessed September 6, 2020.5. Chaudhuri S, Symons JA, Deval J. Innovationand trends in the development and approval of antiviral medicines: 1987–2017and beyond. Antiviral Res 2018;155:76-88. doi:10.1016/j.antiviral.2018.05.0056. Arrowhead and Collaborator Janssen PresentPhase 2 Clinical Data on Investigational Hepatitis B Therapeutic JNJ-3989 atThe Digital Liver Congress | Business Wire.https://www./news/home/20200828005039/en/Arrowhead-Collaborator-Janssen-Present-Phase-2-Clinical.Accessed September 6, 2020.7. 葛兰素史克 presents promising phase 2a data forchronic hepatitis B treatment | 葛兰素史克. https://www.葛兰素史克.com/en-gb/media/press-releases/葛兰素史克-presents-promising-phase-2a-data-for-chronic-hepatitis-b-treatment/.Accessed September 6, 2020.8. Ding X, Connolly L, Huang S, Kim J, Pang P, YuenM. chronic hepatitis B patients Mean Change in Log 10 HBsAg , IU / mL. :4-5.9. Zhang H, Wang F, Zhu X, et al. AntiviralActivity and Pharmacokinetics of the HBV Capsid Assembly Modulator GLS4 inPatients with Chronic HBV Infection. doi:10.1093/cid/ciaa961/586986410. Efficacy and Safety Results of the Phase 2JNJ-56136379 JADE Study in Patients with Chronic Hepatitis B: Interim Week 24Data. https://www./2020/EASL/EASL_88.htm. Accessed September 20, 2020.
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