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虽然姗姗来迟，但是我们国家自己的免疫原性研究技术指导原则终究还是来了。相信各位医药界同仁们都翘首以盼很久了。白天看到朋友圈这个消息小欣就兴奋不已，终于我们有了自己的免疫原性指导原则。也很高兴自己在其中也起到了一定的作用。 晚上回到家就迫不及待的品读起来。（跟大家说一下，基因治疗的免疫原性那篇我没忘，只是写的一直都不满意，这篇先插个队） CDE发布的这个《药物免疫原性研究技术指导原则（征求意见稿）》可谓根正苗红，出自CDE就天然带着不凡的影响力。通读下来发现全文结合了很多CDE审评的实践经验，也有了我们国家自己在免疫原性上的思考，不再简单是对某一篇国外指导原则的翻译（这也从侧面说明了我们国家的生物药发展给我们监管机构带来的挑战及推动），行文方面比小欣翻译的FDA指导原则可读性要强不少。绝对要给个大大的赞。 接下去就让小欣带大家看看《药物免疫原性研究技术指导原则（征求意见稿）》里面讲了些啥，跟FDA免疫原性指导原则的差异部分以及对我们实际工作带来的影响。 “概述”部分 与FDA的指导原则相比有几处值得注意的地方 1，第4行，在免疫原性定义中加入了药物代谢物的描述，这个描述显然比FDA指导原则的适用面要更广的，但是小欣建议是否能给出一个范例，这样能让大家更好的理解这个代谢物如何考量。 2，第9行，在免疫原性影响描述里，加入了细胞因子释放综合征的考量。这显然是和第11行体液免疫，第14行细胞免疫相呼应的。这3处描述可以说一下就把免疫原性的概念给丰富了起来。要知道FDA的指导原则更多的只是局限在抗药抗体的检测上。 3，概述部分的短短一段描述既兼顾了影响免疫原性的影响因素：患者、疾病及药物自身；又指出了对于药企应该寻求什么样的产品：要么尽量免疫原性风险小，要么有合适的免疫原性控制和减免策略。不得不说，语言精练，用词精准。就是不知道会不会被认为信息量太大。 “免疫原性研究内容”部分 不得不说，信息量忒大了。 1， 第一段花了十行文字提纲挈领的阐述了免疫原性在临床中的考察要素，与PK，PD及安全性的关联，以及免疫原性风险识别的作用等重要内容。 2， 话锋一转，又把免疫原性在非临床中的局限性，研究意义，细胞因子释放试验，存在内源性蛋白时的研究方法进行了高度的总结。 3， 第三段和第四段又把生物类似药免疫原性比较试验及工艺变更研究进行了阐述。 4， 最后还不忘提及对于上市申请阶段资料填写的一些要求。 以临床研究开头，到非临床，再到生物类似药和工艺变更，最后以资料填写收尾。基本从前到后把免疫原性在药物研发的各个环节都讲完了，这也说明了这次的指导原则希望做到更广的适用面，不仅仅局限在抗药抗体的检测。小欣建议在上市申请资料填写这块是否也能像FDA那样列一些需要包含的资料类别。 “抗药抗体检测”部分 与目前业内参考的FDA指导原则类似，也是分成几大部分，从试验设计，方法学开发与验证，试验内容进行抗药抗体检测的阐述，好的地方是把详细的开发和验证内容放在了附录，这样正文读起来连贯性很好。不足之处似乎是缺少了样品检测环节的描述（包括FDA指导原则中考察不同亚型时的采样时间的建议以及样品检测时目标群体中临界值适用性的考察）。 细节描述上，与FDA指导原则大同小异。 1， 方法学开发与验证部分，148行，有提到对于生物类似药的免疫原性比对时需要额外增加验证内容。这部分其实目前文献已经有比较充分的关于one assay和two assay的讨论了，这里既然写到了，是否可以考虑明确一下具体的验证内容，给读者带来更多的指导。 2， 中和活性试验部分，242行开始，虽然文字部分已经将蛋白药物浓度选择进行了描述，但是小欣认为似乎没有放一张S型曲线来的直观。 3， 附录二中与FDA最大的不同就是在方法开发与验证的各个环节都平行的考虑到了非临床和临床的验证需求。这个变化应该说是做到了法规方面的新尝试，至少FDA，EMA都没有在非临床的方法学验证部分提出具体的要求。相信非临床方法开发和验证的一系列具体而又可操作的描述可以为广大进行非临床研究的同仁们提供参考。 附录部分 附录三引用的位置是比附录一，附录二要早的，但是在附录里放在最后，这个地方似乎可以调整一下，一来是因为引用的顺序，二来是细胞因子释放试验考察的环节也早上抗药抗体的检测。 细胞因子释放试验的加入可以说是既符合现在的免疫原性评价趋势，又是对单独抗药抗体检测的一个补充。对于免疫调节类药物在体外进行细胞因子释放试验可以在药物评价的更早期发现药物潜在的临床毒性风险，也能避免动物试验数据的一些弊端。 匆匆一撇，并没有道尽这篇《药物免疫原性研究技术指导原则（征求意见稿）》的全部内容。看完小欣这篇文章，还希望大家读读这篇我们自己的免疫原性技术指导原则，相信大家都能有所收获。 |
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