还有这样的好事！这三个药减量减毒不减效！

随着非小细胞肺癌治疗的进步，晚期非小细胞肺癌患者的生存期越来越长，药物对患者身体的毒性和钱包的经济毒性越来越受到重视。今年ESMO虚拟年会报道了三项亚裔人群的药物减量研究，涉及阿法替尼、塞瑞替尼和帕博利珠单抗（K药），研究显示阿法替尼和K药减量并不会明显降低疗效，而塞瑞替尼减量随餐服用疗效还更好，耐受性更好，经济负担更低。

20mg阿法替尼疗效不减，耐受性更好

第二代的EGFR靶向药阿法替尼，皮疹腹泻相比一代药和三代药较多，日本一项多中心、单臂、开放标签的II期临床研究，纳入了53例EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，接受20mg/天剂量的阿法替尼治疗，直至肿瘤进展，这个剂量是标准剂量40mg/天的一半。入组患者的中位年龄为70岁，年纪比较大，其中56.6%为19del突变，43.4%为L858R突变。研究人员设定的中位无进生存期（PFS）下限值为9.2个月，理想值为13.8个月。

研究结果显示，20mg/天剂量阿法替尼治疗的中位PFS为12.6个月，超过了下限值。中位至治疗失败时间为18.6个月，治疗失败时间较PFS长，提示20mg/天剂量阿法替尼如果耐药，加量至标准剂量有可能延长阿法替尼治疗时间。中位总生存期（OS）尚未达到。

20mg/天剂量阿法替尼的客观缓解率为66%，疾病控制率92.5%。3级及以上不良反应发生率为22.6%（12例），其中包括4例腹泻（7.5%），这个不良反应发生率较以往40mg/天剂量阿法替尼的III期临床研究报道的要低。

19例耐药的患者中8例（42.1%）出现T790M突变。开始阿法替尼治疗后9天的血药浓度与疗效和包括腹泻在内的不良反应发生率无相关性。

20mg/天剂量阿法替尼疗效并没有明显降低，耐受性更好，对于亚裔人群，尤其是年老体弱的患者可能比标准剂量更合适。

塞瑞替尼450mg随餐服用疗效不减反增

750mg空腹服用塞瑞替尼的胃肠道毒性较大，影响患者持续治疗。ASCEND-8研究结果显示450mg随餐服用塞瑞替尼胃肠道毒性较少而疗效不减，今年ESMO虚拟大会报道在ASCEND-8研究的亚裔人群中450mg随餐服用塞瑞替尼疗效更胜750mg空腹服用。

ASCEND-8研究中74例患者为亚裔，其中29例为450mg随餐组、19例为600mg随餐组、26例为750mg空腹组。三组患者基线特征大部分相似，但是450mg随餐组基线脑转移比例较750mg空腹组更高(44.8% vs 26.9%)。

虽然450mg随餐组基线脑转移比例更高，但是客观缓解率（ORR）、中位持续缓解时间（DOR）、24个月DOR率、中位PFS以及24个月PFS率相比750mg空腹组均有改善趋势。450mg随餐组的36个月OS率93.1%，而750mg空腹组为70.9%。

任何级别的胃肠道毒性（包括恶心，腹泻和呕吐）发生率在450mg随餐组为82.8%，在600mg随餐组为78.9%，在750mg空腹组为96.2%。3/4级胃肠道毒性在450mg随餐组为1例（3.4%）、在600mg随餐组为1例（5.3%）、在750mg空腹组为2例（7.7%）。

总的来说亚裔患者随餐服用450mg塞瑞替尼治疗，疗效相比750mg空腹有提高，而胃肠道毒性减少。目前我国已经批准450mg随餐剂量塞瑞替尼用于ALK阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗。

（图一 亚裔患者接受不同剂量塞瑞替尼治疗的疗效）

100mg剂量K药疗效或不减，经济负担更低

目前K药的治疗剂量为200mg，每3周一次静脉滴注。考虑到亚洲人体重较轻，较低剂量K药疗效可能不会明显降低。今年ESMO虚拟年会报道了一项新加坡的单中心回顾性研究，研究结果显示100mg剂量K药疗效与200mg剂量无显著差异。

研究纳入104例晚期非小细胞肺癌患者，中位年龄67岁，73%为华人，大部分为男性（77%），平均体重59公斤。59例患者（57%）接受100mg剂量K药治疗，45例（43%）接受200mg剂量K药治疗。

研究结果显示无论是单药还是联合化疗，100mg剂量和200mg剂量K药的中位PFS、OS、ORR均无统计学差异。详见下表：

（图二 不同剂量K药疗效比较）

对根据体重调整K药剂量的患者，单药K药剂量<2mg/kg（28例）和≥2mg/kg（32例）的PFS(HR 0.98 95%CI 0.52-1.85 p=0.96)和OS (HR 1.04 95% CI 0.51-2.13 p=0.91)无统计学差异。

不良反应方面3级及以上免疫相关不良反应发生率100mgK药组和200mgK药组也没有统计学差异(15% vs. 22%, p=0.36)。

研究中患者接受K药治疗周期中位数为7，如果以100mg剂量进行治疗，意味着每位患者可节省39,893新元（1新元≈5人民币）。

新加坡的回顾性研究提示亚裔或华人群体重较轻，100mg剂量K药或按照体重调整K药剂量疗效可能不会明显降低疗效，有需要进行前瞻性的随机对照研究进行验证，这对减轻患者经济负担意义重大。

参考资料：

1、1365P - A prospective, phase II trial of low-dose afatinib monotherapy for patients with EGFR, mutation-positive, non-small cell lung cancer (TORG1632)

2、1348P - Efficacy and safety of ceritinib 450 mg-fed vs 750 mg-fasted in Asian patients (pts) with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC) in the ASCEND-8 trial

3、1600P - Low dose pembrolizumab is effective in the treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with reduced cost