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*仅供医学专业人士阅读参考 撰文 | 顺 虽然三代EGFR-TKI奥希替尼已经获批用于一线治疗，但是EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者在使用奥希替尼治疗后不可避免地出现耐药难题。在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，第四代EGFR-TKI BLU-945公布最新研究结果（摘要号9011），为耐药问题提供新治疗策略。纳入奥希替尼耐药患者，使用单药或双靶治疗 作为一款新一代的口服TKI药物，BLU-945可以靶向常见EGFR驱动基因、T790M和C797X耐药突变，并且对EGFR野生型（EGFR WT）具有选择性作用的特点。临床前研究显示，与单独使用奥希替尼相比，BLU-945联合奥希替尼可增加对L858R突变肿瘤的抑制作用，并且延长了抗肿瘤持续时间。SYMPHONY研究是一项I/II期研究，使用BLU-945单药或联合奥希替尼治疗既往接受过≥1线EGFR-TKI治疗耐药的晚期NSCLC患者。其中，既往接受过奥希替尼治理的患者，入组后接受BLU-945+奥希替尼治疗。BLU-945单药组入组了112例患者，38.4%为脑转移；BLU-945+奥希替尼组入组了55例患者，30.9%患者有脑转移。单药组和联合组的既往治疗线数分别为3.5和2。单药治疗可耐受，可清除ctDNA T790M和C797X表达 单药治疗队列中，剂量范围25–600 mg每天一次或100–300 mg每天二次。大部分的治疗相关不良反应（TRAEs）为1-2级，共有12例患者在400mg-600mg（每日）时出现剂量限制性毒，最常见的不良反应为3级ALT和AST升高。有2例患者死于不良反应，1例为肺炎（BLU-945 300mg每天二次），另1例为颅内出血（BLU-945 100mg每天二次）。血液活检发现，第15天的循环肿瘤DNA（ctDNA）结果显示，绝大多数患者的T790M和C797X突变丰度下降。疗效方面，4例患者部分缓解（其中2例已经确认），剂量分别为400mg每天一次1例，200mg每天二次3例。BLU-945联合奥希替尼治疗，10例患者达到部分缓解 在BLU-945联合奥希替尼的队列中，大于等于3级TRAEs发生率为10.9%。EGFR靶点相关不良反应包括腹泻29.1%，干皮肤16.4%，痤疮样皮肤炎14.5%和甲沟炎10.9%，绝大多数为1级。3例患者发生剂量限制毒性，1例急性呼吸衰竭（BLU-945 100mg每天二次），1例4级肺炎（BLU-945 300mg每天一次），1例3级皮疹（BLU-945 400mg每天一次）。2例患者因不良反应永久停药。没有患者死于不良反应。2期推荐剂量仍未确定。血液活检发现，第15天的ctDNA结果显示，大部分患者的T790M和C797X突变丰度下降。在疗效方面，10例患者肿瘤缓解达到部分缓解（PR），包括4例已确认PR的患者。
综上，在多线治疗后的EGFR突变NSCLC患者中，BLU-954单药治疗展现出一定的疗效，安全性可耐受，不过疗效持续时间有待提高。BLU-954联合奥希替尼治疗结果显示，在安全性良好的情况下，奥希替尼耐药患者的疗效可观。此外，研究还观察到了BLU-954±奥希替尼能够有效降低EGFR靶向耐药相关突变基因——T790M和C797X的血液丰度，这或是攻克EGFR-TKI耐药的关键因素。本文审核：徐蔚然教授 *医学界力求其发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
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