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*仅供医学专业人士阅读参考 2021年美国癌症研究协会（AACR）年会第一阶段已于2021年4月15日顺利落下帷幕。本次大会上公布了多项肺癌靶向治疗领域的研究进展，包括表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗进展、耐药相关进展以及其他非小细胞肺癌（NSCLC）靶点的靶向治疗进展，收获颇丰。在此，医学界肿瘤频道将会议重点内容进行整理，以飨读者。1、靶向β-catenin提高奥希替尼治疗EGFR突变型NSCLC的疗效（摘要号1110）
2、AEX20研究显示：奥希替尼治疗EGFR ex20ins突变NSCLC试验结果出炉（摘要号CT106）3、Oleclumab联合奥希替尼治疗晚期EGFRm+NSCLC，OS达21.9个月（摘要号：CT163）1、Hippo信号是EGFR突变肺癌耐药的重要驱动因素（摘要号1100）
2、外源性野生型EGFR的细胞间转移可能是奥希替尼的一种新的耐药机制（摘要号1101）3、TUSC2联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药NSCLC，具有协同抗肿瘤作用（摘要号1105）4、MRX-2843联合PIM-TKI可控制对奥希替尼耐药的肿瘤生长（摘要号1109）5、第四代EGFR-TKI BLU-701治疗EGFR敏感和C797S耐药突变，体外研究初见成效（摘要号1262）6、EMT在NSCLC中可介导奥希替尼耐药（摘要号1431）7、第四代EGFR-TKI BLU-945治疗奥希替尼耐药，前期研究结果令人满意（摘要号1467）8、BAY 2476568治疗EGFR ex20ins突变，在肺癌模型中显示抗肿瘤疗效（摘要号1470）9、SHP2抑制剂ETS-001单用或联合均可有效抑制MAPK激活（摘要号1475）10、DRP-104对PD-1耐药肺鳞癌及奥希替尼耐药肺腺癌具有较高的抗肿瘤活性（摘要号1572）11、SphK2抑制剂可克服TKI的耐药性（摘要号2300）12、新型第三代EGFR-TKI ZN-e4在体外EGFR突变的肿瘤模型中，疗效显著（摘要号2423）13、无论基于FISH、IHC还是NGS分层，奥希替尼+赛沃替尼的ORR结果一致（摘要号CT127）14、除EGFR和MET突变外，KRAS突变和PI3KCA突变也是TKI耐药的原因（摘要号CT024）15、新型第三代EGFR-TKI D-0316治疗T790M突变，ORR达64.8%（摘要号CT170）16、Sotorasib联合靶向药物可提高KRAS p.G12C肿瘤模型的抗肿瘤疗效（摘要号1057）17、分析中国患者EGFR-TKI耐药原因，揭示T790M突变的出现规律（摘要号2278）18、Teliso-v治疗EGFR阳性非鳞状NSCLC，初步数据出炉（摘要号CT179）19、EGFR/MET双体Amivantamab的疗效与EGFR的表达和信号转导相关（摘要号953）20、Poziotinib每日两次给药可提高EGFR或HER2 ex20ins突变NSCLC患者的安全性（CT169）21、在Chr22q11.2扩增的细胞中，揭示了明显的信号破坏和对Aurora激酶B抑制的反应（摘要号1107）22、ORIC-114在EGFR和HER2 ex20ins突变模型中，具有优越的脑渗透性（摘要号1466）1、第四代ALK-TKI NUV-655解决ALK复合突变，且具有较强穿透血脑屏障能力（摘要号1468）
2、第四代ROS1-TKI NUV-520具有广泛的抗ROS1耐药突变活性（摘要号1465）3、第四代ALK-TKI TPX-0131问世，临床研究即将启动（摘要号1469）4、cMET/cMET/EGFR三特异性抗体为NSCLC患者治疗提供新思路（摘要号LB069）5、将CTC测序与肿瘤和cfDNA分析相结合，更利于评估BRAF V600E-NSCLC的耐药机制（摘要号598）6、M7824联合化疗治疗Ⅳ期NSCLC耐受性良好（摘要号CT104）7、4DM-CHOC-PEN治疗脑转移的晚期NSCLC，安全有效（摘要号CT152）8、EGFR/BRAF融合基因是Lazertinib（第3代EGFR-TKI）耐药的新机制（摘要号1106）靶向β-catenin提高奥希替尼治疗EGFR突变型NSCLC的疗效 BC2059是一种β连环素的拮抗剂，可破坏β连环素与TBL1的结合以及蛋白酶体降解，并降低β-catenin核水平。为了评估β-catenin抑制剂的临床前活性，研究使用EGFR突变的NSCLC细胞系HCC827、HCC4006异种移植小鼠来评估奥希替尼单独或联合β-连环蛋白抑制剂BC2059治疗的效果，主要通过无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）来评估。研究结果显示，BC2059联合奥希替尼在携带EGFRm+异种移植的小鼠模型中引起更深水平的缓解并延长PFS和OS。NSCLC细胞系对β-catenin抑制敏感，且呈时间和剂量依赖性，在奥希替尼中添加BC2059可以增强肿瘤细胞的杀伤能力。临床前研究还表明，在EGFR突变的人肺癌异种移植小鼠中，奥希替尼和BC2059联合使用降低了肿瘤复发并提高了总体生存率。这些数据为开展评估奥希替尼和BC2059联合治疗转移性EGFR突变NSCLC患者的临床试验提供了强有力的理论基础。
BC2059单药/联合奥希替尼治疗的PFS和OS数据AEX20研究显示：奥希替尼治疗EGFR ex20ins突变NSCLC试验结果出炉 一项单臂、多中心、开放标签的非随机对照I/II期临床研究，旨在评价奥希替尼在EGFR 20号外显子插入突变（ex20ins）患者中的疗效。研究的主要终点是根据实体肿瘤缓解评价标准1.1版（RECIST v1.1）评估的客观缓解率（ORR），次要终点是PFS、OS和安全性。共有12例患者进入I期研究。所有患者的中位年龄为63岁，男女各一半，ECOG评分为0（8人）或/1（4人）。研究结果显示，ORR为0%（CR/PR 0，SD 7，PD 5），DCR为58.3%。mPFS为113.5天，mOS为473天。其实在2020 ASCO会议上就评估了奥希替尼加量治疗EGFR ex20ins突变患者取得了不错的成绩：中位PFS为9.6个月（95%CI 4.1-10.7），ORR为24%，DCR为82%，耐受良好，不良事件与既往报道一致，未观察到3级皮疹和腹泻不良事件。未来，加量奥希替尼可能是治疗EGFR ex20ins的探索方向。
奥希替尼治疗EGFR ex20ins突变NSCLC I/II期AEX20研究PFS和OS数据
奥希替尼加量(160mg)治疗EGFR ex20ins突变Oleclumab联合奥希替尼治疗晚期EGFRm+NSCLC，OS达21.9个月CD73抑制剂Oleclumab（MEDI9447）是一款单克隆抗体，其与CD73结合并抑制免疫抑制性腺苷产生。一项Ib/II期、多中心、剂量递增/扩大研究（NCT03381274）评估了Oleclumab+奥希替尼治疗局部晚期/转移性EGFRm NSCLC的安全性和有效性。在剂量递增阶段，接受Oleclumab（1500mg，静脉注射）+奥希替尼（80mg/日）（DL1），在剂量扩增阶段，接受Oleclumab（3000mg，静脉注射）+奥希替尼（80mg/日）（DL2/推荐II期剂量RP2D）。分别有5例和21例患者进入DL1和RP2D剂量组。研究结果显示，DL1组ORR为40%，RP2D组为19%，DCR分别为80%和81%，中位PFS分别为6.5个月和11个月；DL1组中位OS为21.9个月，RP2D组暂未达到。在安全性方面，3/4级不良反应两者相差较大，分别为80%和38.1%。研究显示，Oleclumab+奥希替尼在RP2D中耐受性良好，与先前奥希替尼单药治疗T790M阴性的EGFRm NSCLC患者相比，ORR相似（21% vs 19%），但mPFS更长（2.8 vs 11.0个月）。
Hippo信号是EGFR突变肺癌耐药的重要驱动因素 在许多情况下，分子耐药性机制仍然未知，系统地识别相关基因和途径是克服奥希替尼耐药性的关键。为了明确EGFR激酶抑制剂的耐药性，研究人员对使用奥希替尼治疗的EGFR突变肺癌细胞株进行了全基因组CRISPR功能的获得和丢失筛选。对63个耐药基因的二次筛选表明，21%（13/63）的基因与YAP1/WWTR1的核定位增加相关，这表明Hippo通路的转录激活。Hippo信号通过YAP1和WWTR1与TEAD转录因子结合，激活转录程序，影响细胞增殖和凋亡。在EGFR突变的肺癌细胞株PC-9、HCC827和HCC4006中，敲除（NF2）或过表达（YAP1、WWTR1）关键Hippo基因导致对奥希替尼的耐药性增加了60倍，并提高了TEAD转录因子表达水平。为了维持奥希替尼的耐药性，YAP1和WWTR1的表达都是必要的。在长期增殖试验中，奥希替尼和TEAD抑制剂（MYF-01-37）的联合逆转了NF2 KO细胞系模型的耐药表型，并在奥希替尼治疗后显著抑制了PC-9、HCC827和HCC4006细胞系耐药持久性细胞的出现。当联合使用奥希替尼和TEAD抑制剂时，这些细胞显示出更强的凋亡反应。因此，研究人员认为Hippo信号是预防奥希替尼耐药的重要靶机制。外源性野生型EGFR的细胞间转移可能是奥希替尼的一种新的耐药机制 奥希替尼耐药的潜在机制仍在很大程度上未被探索。在本研究中，研究人员发现奥希替尼耐药可能是通过将野生型EGFR蛋白包裹在奥希替尼不敏感的NSCLC细胞的外体中，转移到EGFR突变的奥希替尼敏感细胞中，然后激活PI3K/AKT和MAPK信号通路来触发的。重要的是，奥希替尼显著增加了与Rab GTPase（RAB17）上调相关的外泌体的形成和分泌。这些结果表明外源性野生型EGFR的细胞间转移可能是奥希替尼的一种新的耐药机制，为预防和逆转奥希替尼耐药性提供了新思路。TUSC2联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药NSCLC，具有协同抗肿瘤作用TUSC2是一种免疫基因疗法。通过连续暴露于奥希替尼，建立了一株奥希替尼耐药的H1975-OsiR等基因细胞系，在H1975-OsiR肿瘤中发现了TUSC2+奥希替尼（5mg/kg或10mg/kg）的协同抗肿瘤活性，与单药治疗组相比，TUSC2+奥希替尼（10mg/kg）组合显示了强大的抗肿瘤作用。在H1975-OsiR肿瘤中，与对照组相比，奥希替尼治疗组中PDK1蛋白有显著改变。研究还发现，与对照组、单药奥希替尼或单药TUSC2治疗H1975-OsiR肿瘤相比，PDK1在TUSC2+奥希替尼组中也显著上调，表明PDK1可能与奥希替尼耐药性相关。对存在或不存在PDK1抑制剂(BX-795)的奥希替尼单药和TUSC2+奥希替尼联合治疗进行了分析，证实了这一结论。综上所述，TUSC2联合奥希替尼在EGFR突变的奥希替尼耐药NSCLC肿瘤中显示协同抗肿瘤疗效，而PDK1上调与奥希替尼耐药相关。MRX-2843联合PIM-TKI可控制对奥希替尼耐药的肿瘤生长 MRX-2843是小分子靶向抗肿瘤药，对Mer和FLT3均有良好的选择性抑制作用，拟用于实体瘤的治疗。SGI-1776是一种PIM-TKI，PIM447是一种新型的、泛PIM激酶，两者都能够抑制PIM1、PIM2、PIM3的活性。MRX-2843和SGl-1776的联合作用在多个EGFR突变的奥希替尼耐药细胞中得到证实。此外，联合另一种结构不同的PIM激酶抑制剂PIM447，可以重现这种联合效应。MRX-2843和SGl-1776联合处理EGFR-TKI耐药的H1650细胞，可增强AKT、ERK和S6磷酸化的抑制作用，从而改善集落形成抑制。实验显示，联合MRX-2843和PIM-TKI可以控制奥希替尼耐药的肿瘤生长，为奥希替尼耐药的EGFR突变的NSCLC患者提供了一种潜在的治疗策略。
SGI-1776和MRX-2843单用或联合治疗对细胞密度的影响第四代EGFR-TKI BLU-701治疗EGFR敏感和C797S耐药突变，体外研究初见成效 BLU-701是一种高选择性、高效的针对EGFR敏感突变（19del或L858R）或C797S双突变（19del/C797S或L858R/C797S）的第四代EGFR-TKI。研究结果显示，BLU-701在EGFRm+和EGFRm+/C797S细胞系中表达抑制作用；与野生型（WT）细胞株相比，BLU-701可选择性一直EGFR突变株。此外，BLU-701的血浆浓度与大脑的浓度相当，表明具有较强大脑渗透作用。基于其强大的药理活性和对突变型EGFR的选择性，BLU-701作为单一药物和联合治疗在一线和耐药环境中具有潜在的活性，解决了潜在的肿瘤异质性，本项临床前数据支持BLU-701在EGFR驱动的NSCLC中的临床发展。
BLU-701选择性抑制EGFR突变株（左）；BLU-701大脑渗透作用（右）EMT是上皮细胞获得间充质特征的过程，通过间充质特征增加侵袭性。EMT可能是TKI耐药的原因之一。蛋白精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）是EMT调节因子，可以催化转录因子Twist1的甲基化，而Twist1抑制E-钙粘蛋白。然而，它们在奥希替尼耐药中的作用仍然未知。研究人员假设在EMT过程中E-钙粘蛋白的丢失导致p120-catenin（E-cadherin调节蛋白）和Kaiso因子（Wnt信号的阻遏因子）的异常定位，从而促进肿瘤的发生。此外，结果显示，吸烟者p120连环蛋白的表达增加，50%的吸烟者表现出高表达，而戒烟者和不吸烟者分别为0%和5.8%，表明p-120的高表达与吸烟有关（p=0.002）。总之，PRMT1等生物标志物可能通过Twist1的甲基化和p120的上调来介导EMT过程，从而阻止Kaiso因子靶基因的转录抑制，促进奥希替尼耐药细胞中的EMT。与戒烟者/非吸烟者相比，吸烟者的P-120表达更高，这表明它可能在肺癌中起着潜在的作用。第四代EGFR-TKI BLU-945治疗奥希替尼耐药，前期研究结果令人满意 BLU-945是一种针对EGFR三突变（EGFR+/T790M/C797S），具体指EGFR敏感突变(19del或L858R突变)、T790M突变以及C797S突变和EGFR+/T790M突变的有效且高度选择性的第四代EGFR-TKI。在奥希替尼耐药EGFR L858R/T790M/C797S CDX模型和EGFR ex19del/T790M/C797S PDX模型中，BLU-945对荷瘤小鼠的EGFR通路具有较强的抑制作用，且具有良好耐受剂量的单剂抗肿瘤活性。口服BLU-945(30 mg/kg BID和100 mg/kg BID)在奥希替尼耐药的Ba/F3 CDX(L858R/T790M/C797S)肿瘤模型中显示，肿瘤明显消退。药效学分析显示，BLU-945可抑制EGFR L858R/T790M/C797S和EGFR ex19del/T790M/C797S突变细胞系中的EGFR磷酸化。BLU-945对EGFRm+/T790M/C797S和EGFRm+/T790M的选择性是WT-EGFR的450倍以上。可以说，BLU-945是一种有效的、选择性的、口服的第四代EGFR抑制剂，在奥希替尼耐药NSCLC模型中具有强大的抗肿瘤活性。
BAY 2476568治疗EGFR ex20ins突变，在肺癌模型中显示抗肿瘤疗效 BAY 2476568是一种有效且可逆的EGFR ex20ins突变TKI，在体内肺癌模型中同样显示出抗肿瘤疗效和选择性，可抑制NSCLC PDX模型中EGFR EX20INS突变的肿瘤生长，对EGFR ex20ins的选择性是野生型EGFR的20倍以上。此外，BAY 2476568对厄洛替尼敏感突变、L858R和外显子19缺失具有更大的活性。同时，C797S突变的存在（通常在对奥希替尼具有获得性耐药性的患者中发现）对BAY 2476568的活性没有影响。综上所述，这些结果表明BAY 2476568能够杀死含有外显子20插入和其他EGFR突变的癌细胞，而不管C797S突变状态如何，同时也可降低野生型EGFR活性。SHP2抑制剂ETS-001单用或联合均可有效抑制MAPK激活 ETS-001是一种高效、选择性和口服生物利用的SHP2小分子变构抑制剂，对多种具有RTK/RAS/MAPK通路致癌改变的人类癌症模型有效。以ETS-001作为单一药物治疗可显著抑制体内携带EGFR基因改变或核苷酸循环依赖KRAS通路成分的肿瘤模型癌细胞的生长。在EGFR突变的NSCLC细胞中，使用ETS-001和奥希替尼治疗显示了与持续ERK抑制相一致的联合效益。这一研究结果提供了临床前证据，表明ETS-001作为一种有效的SHP2抑制剂，无论是单独使用还是与其他靶向治疗药物联合使用，都能有效抑制MAPK激活，并治疗RAS/MAPK通路中存在多种致癌突变的癌症。DRP-104对PD-1耐药肺鳞癌及奥希替尼耐药肺腺癌具有较高的抗肿瘤活性 一项研究评估了新型广谱谷氨酰胺拮抗剂DRP-104作为单一药物或与抗PD-1联合应用于免疫检查点抑制剂（CPI）耐药的肺鳞状细胞癌（LUSC）和EGFR突变的肺腺癌（LUAD）肿瘤模型。DRP-104显著抑制了LKB1、pTEN和p53双等位基因缺失的基因工程小鼠模型（GEMMs）和患者源性移植瘤（PDX）模型的肿瘤进展。重要的是，LUSC对DRP-104表现出显著的单药反应，DRP-104与抗PD-1联合治疗显示出治疗协同作用，提示DRP-104广泛抑制谷氨酰胺代谢可诱导肿瘤免疫微环境的代谢重建，并允许CPI阻断。同样，研究人员发现DRP-104诱导了EGFR突变LUAD的奥希替尼耐药PDX模型的显著应答。总的来说，DRP-104作为单药和联合免疫CPI治疗耐药的肺腺癌LUSC和EGFR突变LUAD显示出巨大的潜力。DRP-104在这一患者群体中的进一步临床开发是必要的，目前正在进行临床试验。SphK2作为SphK家族的一员，其活性可被EGF、VEGF等一系列细胞因子刺激，在肿瘤细胞中起致癌酶的作用。SphK2的过表达已在许多癌症类型中被证实，与癌症进展和患者生存能力差密切相关。目前对肺癌和SphK2的研究很少，一项研究探讨SphK2在耐药野生型EGFR H2170和H358、EGFR突变的TKI敏感的H3255细胞（L858R突变）和EGFR突变的TKI耐药的H1975细胞（L858R和T790M突变）中的作用。关键的EMT调节因子如波形蛋白和N-钙粘蛋白分别上调2.5倍和1.5倍，而E-钙粘蛋白下调1.5倍。在NSCLC耐药细胞中使用SphK2抑制剂进行的MTT研究显示，细胞活力下降了3.0倍。目前正在研究确定SphK2在晚期和早期NSCLC肿瘤中的表达。因此，SphK2是NSCLC细胞迁移方式的重要阳性调节因子，是抗NSCLC TKI耐药的重要生物标志物。新型第三代EGFR-TKI ZN-e4在体外EGFR突变的肿瘤模型中，疗效显著 ZN-e4是一种口服的、选择性、不可逆的第三代EGFR-TKI，对野生型EGFR有较好的选择性，且具有较好的药代动力学特性。在生化分析中，ZN-e4选择性地抑制了几种突变形式的EGFR的激酶活性，包括L858R、T790M/L858R和ex19 del。在基于细胞的检测中，ZN-e4对EGFR突变型的选择性比野生型表现出20-40倍，从而最大限度地降低了靶向毒性。ZN-e4可有效抑制EGFR激活和T790M突变的NSCLC细胞系的增殖，并在临床前人类NSCLC异种移植模型中诱导EGFR激活突变的小肿瘤和大肿瘤的肿瘤消退，对PC9肿瘤异种移植模型有显著疗效。
无论基于FISH、IHC还是NGS分层，奥希替尼+赛沃替尼的ORR结果一致 赛沃替尼是一种强效、高选择性的口服小分子MET抑制剂。在一项多组、开放标签、多中心、4部分(A–D)Ib期TATTON研究，评估奥希替尼+赛沃替尼治疗EGFRm+MET扩增/过表达NSCLC的疗效与安全性。对该研究B部分生物标志物进行分析发现，无论基于FISH、IHC还是NGS分层，奥希替尼+赛沃替尼的ORR结果一致。研究显示，该组合治疗奥希替尼耐药NSCLC患者，展现出可观的疗效
除EGFR和MET突变外，KRAS突变和PI3KCA突变也是TKI耐药的原因 对TATTON研究B和D部分进行获得性耐药分析。在接受研究治疗的180例患者中，70例患者提供了基线和进展期/停药期ctDNA血浆样本。其中分析45例患者：18/70不能用于ctDNA检测，7/70的PFS为2个月或更短。在可评估的样本中，记录了以下获得性突变（大多数患者基因之间存在排他性）。
新型第三代EGFR-TKI D-0316治疗T790M突变，ORR达64.8% D-0316是一种新型的第三代EGFR-TKI，能够选择性地抑制EGFR T790M突变。本研究为多中心、开放、单臂II期临床研究，评估D-0316在既往接受一代或二代EGFR-TKI治疗后产生耐药且EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。共纳入了176例受试者至50mg剂量组，290例受试者至75-100mg剂量组。截至2020年10月18日数据显示D-0316 75-100mg治疗既往使用EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的NSCLC患者，188例患者经独立评审委员会(IRC)评估确认为PR，ORR为64.8%（95%CI：59.0-70.3)，DCR为95.2%(95%CI：92.0-97.3)。34例基线有脑转移的患者中,18例经IRC评估确认为PR，颅内ORR为52.9%(95%CI：35.1-70.2)，颅内DCR为97.1%。PFS，DoR，OS尚未成熟。最常见的不良反应为血小板减少症(57.2%)、头痛(27.6%)、白细胞计数降低(23.4%)、贫血(22.1%)、皮疹(20.7%)。最常见的严重程度≥3级不良反应为血小板减少症(11.7%)。可以看出，D-0316作为新型第三代EGFR-TKI，安全有效。D-0316治疗晚期T790M阳性EGFR突变型NSCLC的疗效和安全性
Sotorasib联合靶向药物可提高KRAS p.G12C肿瘤模型的抗肿瘤疗效 Sotorasib与MAPK和AKT信号通路中的其他抑制剂联合使用可能会进一步增强肿瘤细胞的杀伤能力并克服潜在的耐药性。Sotorasib联合多种药物在体外对KRAS p.G12C肿瘤细胞具有强大的协同杀伤作用。与体外观察到的协同效应一致，Sotorasib与HER激酶抑制剂阿法替尼)或SHP2抑制剂(RMC-4550)联合在体内可增强对NCI-H358肿瘤中MAPK信号的抑制。在使用NCI-H358异种移植模型的疗效研究中，最低有效剂量Sotorasib联合阿帕替尼、RMC-4550或CDK4/6抑制剂(哌柏西利)显著增强了抗肿瘤活性。综上所述，这些数据支持了Sotorasib与靶向药物联合治疗KRAS p.G12C肿瘤的临床评价。分析中国患者EGFR-TKI耐药原因，揭示T790M突变的出现规律 研究人员分析了835个EGFR突变的中国肺癌患者。每位患者均接受了包含EGFR-TKI的治疗方案，并基于NGS测试进行了至少两次纵向随访评估。EGFR-T790M在16.6％EGFR-19del人群和11.3％EGFR-L858R人群中共突变。在EGFR-G719X，EGFR-L861Q和EGFR-Ex20ins人群中，EGFR-T790M共突变患者的比例均约为10％。EGFR-S768I是EGFR-G719X亚组中最常见的同时发生的EGFR突变，而在EGFR-L861Q亚组中未发生。随访期间，26.8%的EGFR-Ex19del患者缺失T790M突变，51.4%的EGFR-L858R患者缺失T790M突变。有趣的是，在EGFR-TKI治疗过程中，EGFR-G719X、EGFR-L861Q和EGFR-Ex20ins亚群中，EGFR-T790M和EGFR驱动基因突变始终保持不变。可以看出，EGFR-T790M是肺癌中一种常见的共突变，具有不同的基线EGFR驱动突变。尽管在每个亚组中，T790M的共突变频率相似(约10%)，但在EGFR-L858R基线亚组中，在EGFR-TKI治疗后，该共突变频率最有可能消失。Teliso-v治疗EGFR阳性非鳞状NSCLC，初步数据出炉 Teliso-v(Telisotuzumab vedotin)一种抗c-Met单克隆抗体ABT-700和单甲基auristatin E的抗体-药物偶联物(ADC)。c-MET突变阳性患者分为鳞癌、EGFR野生型（WT）非鳞肺癌、EGFR阳性（MU）非鳞肺癌3组，均接受Teliso-v 1.9mg/kg Q2W治疗。研究结果显示，NSQ EGFR WT患者中，整体缓解率35.1%，中位DoR 6.9个月；其中，c-MET高表达患者的ORR为53.8%，低表达患者为25.0%。而在NSQ EGFR MU患者中，整体缓解率13.3%，其中，c-MET高表达患者的ORR为18.2%，低表达患者为0%。
EGFR/MET双体Amivantamab的疗效与EGFR的表达和信号转导相关 Amivantamab是一种EGFR/MET双特异性抗体，已在一项正在进行的I期试验中证明了其在多种EGFR激活突变中的临床活性，并与此前在NSCLC临床试验中测试的抗EGFR抗体不同，因为它具有双重靶向性，并与免疫细胞上的Fc受体增强相互作用。作为预测wt-EGFR疾病反应的候选生物标记物，在39个EGFR WT NSCLC患者来源的异种移植（PDX）模型中评估了EGFR和MET表达（免疫组织化学（IHC））和信号传导（邻近连接分析（PLA））以及肿瘤相关巨噬细胞（TAM）含量。结果发现，尽管Amivantamab功效需要由EGFR突变或MET扩增驱动的模型中的Fc相互作用，但在EGFR WT的NSCLC模型中功效不需要Fc相互作用。这也就意味着EGFR WT表达升高且缺乏驱动突变的NSCLC患者也可以从Amivantamab治疗中获益。Poziotinib每日两次给药可提高EGFR或HER2 ex20ins突变NSCLC患者的安全性 Poziotinib是一种有效且不可逆的EGFR和HER2基因20号外显子突变TKI。一项多队列、多中心、国际性、II期研究，评估Poziotinib治疗既往接受过治疗的EGFR和HER2 20ins患者的疗效与安全性。此次更新的是队列5的研究数据，所有患者接受随机剂量Poziotinib治疗。结果显示，与QD相比，无论8mg BID还是16mg BID均显著改善耐受性；与10、12、16mg QD或6mg BID相比，8mg BID的ORR最佳。
在Chr22q11.2扩增的细胞中，揭示了明显的信号破坏和对Aurora激酶B抑制的反应 对EGFR突变细胞系PC9和8种TKI耐药衍生物进行了概况分析（4 Chr22amp and 4 WT）。通过流式细胞术鉴定了对AZD2811（100nM）和奥希替尼（160 nM）的反应动力学。在Chr22amp细胞中，维持ERK1/2信号向P90RSK1传递信号的过程中，对奥希替尼的响应存在很大差异，而对MEK1的响应则没有差异。因而确定了Chr22amp细胞中显著的通路失调，从而破坏了EGFR抑制作用并增强了对AZD2811的敏感性。值得注意的是，在使用AZD2811处理的细胞中，所有细胞信号均与预期的Aurora激酶B相关。ORIC-114在EGFR和HER2 ex20ins突变模型中，具有优越的脑渗透性 ORIC-114是一种可入脑的，口服生物利用度高，不可逆，选择性靶向EGFR和HER2外显子20插入突变的抑制剂。在本研究中，研究人员探索了ORIC-114的体内活性。与体外研究结果一致，每天口服一次，在EGFR exon20患者衍生的异种移植模型中观察到了强大的活性，在没有体重减轻的情况下，肿瘤生长抑制率超过90％。为了研究ORIC-114的脑渗透特性是否转化为治疗性中枢神经系统活性，我们利用了颅内荧光素酶标记的EGFR突变细胞系模型，结果发现，ORIC-114在颅内NSCLC-EGFR-del19突变肿瘤中显示出优越的疗效。且与其他EGFR和HER2外显子20靶向药物相比，ORIC-114具有优越的脑渗透性。
与其他药物相比，ORIC-114具有优越的脑渗透性第四代ALK-TKI NUV-655解决ALK复合突变，且具有较强穿透血脑屏障能力 NUV-655是一种ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂，对多种ALK点突变，如G1202R，G1202R/L1196M，G1202R/G1269A和G1202R/L1198F都高度敏感。研究发现，NUV-655对G1202R+耐药突变有效，包括G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/G1269A和G1202R/L1198F，在含有EML4-ALK v1 G1202R/L1196M的Ba/F3异种移植模型中有效。NUV-655选择性抑制ALK同时保留原肌球蛋白相关激酶B受体（TRKB），基于ALK突变显示43-484倍选择窗。相比之下，劳拉替尼显示ALK G1202R vs TRKB的选择窗仅5倍。
第四代ROS1-TKI NUV-520具有广泛的抗ROS1耐药突变活性 NUV-520是一种新型的ROS1选择性抑制剂，不仅可以抑制ROS1野生型，同时对出现ROS1其他关键突变D2033N，L2026M和S1986F以及G2032R疗效也是显著。NUV-520可有效抑制表达CD74-ROS1融合的Ba/F3细胞，具有对抗临床相关耐药突变的效力。ROS1 G2032R对克唑替尼、恩曲替尼和劳拉替尼表现出较强的耐药性，研究发现，NUV-520在含有CD74-ROS1 G2032R的NSCLC PDX模型CTG-2532中有效。此外，与双TRK/ROS1抑制剂恩曲替尼和瑞曲替尼相比，NUV-520可选择性抑制ROS1同时保留TRKB。与TRKB相比，NUV-520对ROS1（208倍）和ROS1G2032R（68倍）显示出更大的选择窗。第四代ALK-TKI TPX-0131问世，临床研究即将启动 TPX-0131是一个紧凑的大环结构，便于与作用位点L1196、G1202等一系列管家基因突变的结合，发挥其作用效果，具有抑制野生型和突变型ALK耐药突变。除了对I1171N/S/T和G1269S的敏感性不如塞瑞替尼、阿来替尼和劳拉替尼外，对其它ALK突变（如G1202R、G1202R/L1198F和G1202R/L1196M）的敏感性超过其它ALK抑制剂。TPX-0131治疗ALK阳性耐药后的晚期NSCLC的1/2期临床研究预计将于2021年第二季度开始。cMET/cMET/EGFR三特异性抗体为NSCLC患者治疗提供新思路 与双特异性抗体（BsAb）不同，三特异性抗体（TsAb）与cMET上的两个不同表位以及EGFR上的一个表位结合，从而增强了受体的内在化。结果发现，BsAb在与cMET和EGFR受体的结合能力以及阻断cMET和EGFR与其配体的相互作用方面更有效。此外，功能分析显示，在大多数情况下，新的BsAb不仅能成功抑制cMET和EGFR受体的磷酸化，而且还能成功抑制参与癌细胞增殖、存活和凋亡通路的下游信号通路。与BsAb相比，TsAb诱导cMET/EGFR受体内化增强，导致下游致癌信号通路进一步减弱。这些数据表明了ABT BsAb特别是TsAb作为肺癌和NSCLC患者的新药物靶点的发展前景。将CTC测序与肿瘤和cfDNA分析相结合，更利于评估BRAF V600E-NSCLC的耐药机制 研究入组了8例晚期BRAF V600E突变的经达非非尼+曲美替尼治疗无效的NSCLC患者，采用液体活检，通过循环肿瘤细胞(CTCs)和无细胞(cf)肿瘤DNA，提供全面基因组图。研究发现，治疗失败时，CTC中出现了广泛的突变，这些突变涉及到主要的癌症通路，包括MAPK(n=1；NRAS)、酪氨酸激酶受体(n=5；EGFR, ALK, FLT3, HER2…)，信号转导(n=4；IDH1, EZH2…)和DNA修复(n=2；AKT1, ATM…)。与肿瘤组织活检和cfDNA相比，CTCs中观察到更高程度的突变多样性。在3例有肿瘤/液体活检的患者中，只有1例CTCs与匹配的肿瘤和cfDNA有相同的突变。在达拉非尼+曲美替尼治疗失败的BRAFV600E突变NSCLC患者中，单一CTC分析显示了其他分析未检测到的广泛的治疗性耐药突变。因此，将单个CTC测序与肿瘤和cfDNA分析相结合，为评估BRAF V600E-NSCLC的异质耐药机制和指导精确用药提供了重要的思路。Bintrafusp alfa(M7824)是双特异性抗体，同时靶向两个免疫抑制途径，TGF-β和抗程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)。研究评估Bintrafusp alfa与化疗（CT）结合治疗IV期NSCLC患者的安全性和有效性。研究分为4个队列，所有患者将每三周（第3周）静脉内静脉注射Bintrafusp alfa 2400 mg，顺铂或卡铂+培美曲塞（组A），卡铂+白蛋白紫杉醇或紫杉醇（组B），顺铂或卡铂+吉西他滨（组C），或多西他赛（D组）Q3W进行4个周期，然后维持Bintrafusp alfa治疗（单一疗法或与培美曲塞[A组]联合使用）最多31个周期。研究共入组64例患者，共35例患者可进行剂量限制毒性（DLT）分析，有4位经历了1次DLT（A：n=1/8；B：n=1/8；C：n=0/8；D：n=2/11）。可以看到，Bintrafusp alfa 2400 Q3W与CT结合使用具有良好的耐受性，没有发现新的安全信号。4DM-CHOC-PEN治疗脑转移的晚期NSCLC，安全有效 4-去甲基-4-胆甾氧羰基喷昔洛美丁（DM-CHOC-PEN）是一种多氯化吡啶胆甾碳酸酯，通过DNA N7鸟嘌呤和N4胞嘧啶的双烷基化反应生成MOA，已完成I期和II期试验。先前报道的I/II期DM-CHOC-PEN试验的主要目的是评估临床反应并监测毒性/安全性，并验证对受试者静脉注射DM-CHOC-PEN的最大耐受剂量（MTD）。此次报告了DM-CHOC-PEN在累及中枢神经系统的NSCLC患者中的反应和毒性，这些患者缺乏基因重排，肿瘤靶标和/或标准治疗失败。迄今为止，已有52名癌症患者得到了治疗，在累及中枢神经系统的11例NSCLC患者中，有7例还患有小脑转移瘤。该药耐受性良好。最常见的不良反应是疲劳（17％），可逆性肝功能不全（9％）和恶心（11％）。没有观察到神经/心理、血液、心脏或肾脏毒性，也没有与药物相关的死亡。8例患者有CR/PR（RECIST 1.1）应答，OS/生活质量/PFS改善，持续时间8+~70+个月。可以看出，DM-CHOC-PEN是安全的，并且在缺少遗传重排或肿瘤靶点和/或标准治疗失败的存在中枢神经系统疾病的NSCLC患者中产生了可控毒性的长期客观反应。EGFR/BRAF融合基因是Lazertinib（第3代EGFR-TKI）耐药的新机制Lazertinib（YH25448）作为第3代EGFR-TKI，与奥希替尼具有相似疗效。为了探讨Lazertinib的耐药机制，研究人员利用包括患者源性肿瘤细胞系（PDC）、患者源性肿瘤异种移植细胞系（PDTC）和ATCC细胞系在内的4个NSCLC细胞系建立了Lazertinib耐药NSCLC细胞。结果发现，在对Lazertinib获得性耐药的NSCLC细胞系和患者来源的异种移植细胞中发现了一个新的EGFR/BRAF融合基因，作为Lazertinib获得性耐药机制的关键驱动因子。Lazertinib与MEK抑制剂联合治疗对Lazertinib获得性耐药NSCLC具有很强的抗肿瘤作用，提示EGFR与MEK抑制剂联合治疗可能是临床克服Lazertinib获得性耐药NSCLC的一种有希望的治疗方法。
主任医师，医学博士，硕士研究生导师 中国抗癌协会肺癌专业委员会青委会副主任委员 CSCO青年委员会委员 中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会秘书长 上海市医学会肿瘤专科分会青年委员 中国控烟协会肺癌控烟专业委员 2008年入选上海交通大学医学院“百人计划” 2009年瑞士苏黎世大学医院进修学习 2012年入选上海青年医师培养计划 2013年入选上海交大晨星青年人才计划（B类） 2016年获“上海市优秀青年医师”称号
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