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火凤凰翻译组出品 赵星 河北省邢台市人民医院 简介每年在美国一氧化碳中毒患者约有50,000例，因中毒的程度不同，症状包括头痛，眩晕，昏迷甚至死亡，死亡率在1-3%。相当多的患者出现迟发型神经损伤，这些神经损伤与血中一氧化碳浓度无明显相关，与心脏及大脑中的一氧化碳抑制细胞线粒体呼吸，细胞能量代谢，过度炎症反应及自由基损伤这些效应有关。约有15-40%的患者出现长期的神经功能损伤，约有三分之一的患者出现心脏功能受损，包括心律失常，左心室收缩功能障碍，甚至心肌梗死。影像上表现为脑白质密度增高，或迟发性缺氧性脑白质病，或弥漫性脑萎缩。诊治过程中，对自杀患者需注意是否合并口服其它有毒药物，对因火灾中一氧化碳中毒的患者需注意是否合并吸入性烧伤。常规的治疗局限于吸氧及高压氧治疗，没有特异性的解毒治疗。高压氧治疗虽能改善部分患者预后，目前中毒患者死亡率仍相当高。目前下调炎症反应及氧化反应的治疗已初见成效。最新的治疗方法，包括一氧化碳清除剂治疗在研究中。 流行病学资料据最可靠资料显示：在美国每年因一氧化碳中毒到急诊就诊的患者有5万例(16/100,000)，最近的研究显示一氧化碳中毒所致的每年死亡人数在下降，从20世纪中叶的约2700降至2014年的1319，其中2/3的患者死于故意自毒，人数约有15,000。 在火灾中死亡患者有超过2/3的患者合并吸入性损伤，2001年约有超过25,000例烧伤患者到急诊就诊，有超过50%的患者合并缺氧表现，在因烧伤死亡的患者中，3/4患者的碳氧血红蛋白水平高于致死量，当然这些患者死亡并不能全用一氧化碳中毒解释。 病因 一氧化碳是无色无味无臭的气体，多由于碳的不充分燃烧产生，来源包括煤火及发动机废气，一氧化碳与血红蛋白紧密结合形成碳氧血红蛋白，即使接触空气中一氧化碳浓度仅仅10ppm时，可使血中碳氧血红蛋白大于2%。WHO建议长期接触空气中一氧化碳浓度为6ppm时即可产生中毒症状。无吸烟史患者碳氧血红蛋白浓度大于2%或吸烟患者碳氧血红蛋白浓度大于10%即可产生中毒症状。 一氧化碳与含铁的血红蛋白有很高的亲和力，比氧气与血红蛋白的亲和力大250倍。一氧化碳取代氧气与血红蛋白结合，降低了血液的氧输送能力，另外一氧化碳结合Hb也稳定了血红蛋白的松弛高亲和力四元体系，增加血红蛋白四聚体内其它位点的氧亲和力，降低了氧的输送和释放，进一步加重了缺氧。临床症状的严重程度或改善程度与碳氧血红蛋白的浓度及碳氧血红蛋白的清除无直接相关。在cannine研究中发现吸入一氧化碳比静脉输入相当浓度的一氧化碳毒性更大，这就证实一氧化碳不仅与血红蛋白结合，还影响氧的输送和释放，除了血红蛋白，一氧化碳还与心脏和肌肉内的肌红蛋白，线粒体内的细胞色素c氧化酶结合。 线粒体功能受损和自由基产生CO通过在活性位点结合亚铁血红素a3抑制线粒体呼吸，从而有效的抑制氧化磷酸化，与氰化物或一氧化氮的作用机制类似，COX对CO只有亲和力比O2大三倍，因此，由于O2和CO与COX的竞争性结合，CO-介导的线粒体抑制在缺氧条件下是最大的。由于COX的抑制，氧化磷酸化变缓，大脑及心脏的ATP产生减少。电子传递链中产生超氧化物，导致细胞和组织的进一步损伤。 血小板激活和炎症效应过多的CO通过取代血小板表面的NO激活血小板，NO与过氧化物的结合产生过氧亚硝酸，进一步抑制线粒体功能，增加血小板激活。激活的血小板可刺激嗜中性粒细胞脱粒并释放过氧化物酶（MPO），MPO通过触发更多的嗜中性粒细胞活化，粘附和脱粒来放大炎症效应，嗜中性粒细胞蛋白酶将内皮细胞的黄嘌呤脱氢酶氧化为黄嘌呤氧化酶，产生活性氧，MPO和ROS将催化脂质过氧化，形成与磷脂碱性蛋白的结合物，其触发淋巴细胞反应和小神经胶质激活。一项研究也证实，相比中毒后1个月无严重症状患者，出现迟发型脑病的患者髓鞘碱性蛋白水平显著升高。这些炎症因子在中毒后持续升高，与碳氧血红蛋白水平无关。 血红素释放和局部组织一氧化碳水平接触外源性一氧化碳也可通过血红素加氧酶诱导血红素在组织内产生一氧化碳，接触一氧化碳中毒导致脑细胞质内血红素升高的机制有：1.一氧化碳直接调节血红素合成；2受损的细胞蛋白质释放血红素，3一氧化碳干扰线粒体血红素储存；在一氧化碳中毒后6到24小时后血红素加氧酶活性增加。除了增强氧化应激和细胞炎症反应，当血红素被加氧酶代谢成胆绿素，铁和一氧化碳时，游离血红素维持局部一氧化碳水平，升高一氧化碳水平。在一氧化碳中毒2小时后的大鼠大脑内，一氧化碳水平仍在上升，可能与上述机制有关。 大脑缺血的机制一氧化碳所致的氧输送减少和线粒体的氧化磷酸化障碍，导致大脑发生缺血缺氧性损害。临床表现为认知功能障碍。大脑缺血性损伤的机制包括兴奋性毒性，酸中毒，离子不平衡和去极化，氧化应激，炎症和凋亡。氧化磷酸化障碍导致ATP合成减少，钙-ATP酶失活，导致大量钙细胞内流，加重大脑伤。ATP的减少激活细胞内蛋白酶和脂肪酶，引起线粒体膜去极化， 细胞死亡和神经递质释放，特别是谷氨酸。已有大鼠实验证实谷氨酸的释放和羟基的增多都可导致大脑发生缺血性损伤。谷氨酸还激活N-甲基-D-天冬氨酸受体，进一步导致细胞功能障碍和凋亡。大鼠实验已证实N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂可改善一氧化碳所致的神经变性。 诊断和临床表现一氧化碳中毒的诊断标准包括：1中毒症状；2一氧化碳接触史；3碳氧血红蛋白的升高；这一标准并不严格。须注意不能遗漏慢性低浓度一氧化碳中毒者。对于诊断不明确的病例，患者所处环境的一氧化碳水平有助于诊断。中毒症状包括：头痛头晕，疲劳，恶心/呕吐，胸痛，气短，和意识障碍，许多患者被发现时已处于严重的意识障碍状态，病史难以获得，需监测患者所处环境的一氧化碳水平。对于可疑中毒患者需检测一氧化碳水平，长期慢性中毒患者尽管诊断困难，慢性低水平一氧化碳暴露可导致认知功能下降和神经功能障碍。其特异症状包括：慢性疲劳，眩晕，感觉异常，红细胞增多症，腹痛，腹泻和反复感染。 传统的脉搏血氧仪不能区分碳氧血红蛋白和氧化血红蛋白，因此可能漏诊碳氧血红蛋白升高和深度缺氧，在2005年后，脉氧仪可区分氧化血红蛋白和去氧化血红蛋白。脉氧仪可及时发现缺氧损伤，尽早开始高压氧治疗。目前仍需结合化验血中一氧化碳水平已判断是否中毒，最近的实验发现正常碳氧血红蛋白脉冲血氧饱和度值不能排除一氧化碳中毒。 临床表现对于重症患者需及时监护和支持治疗，严重的一氧化碳中毒者很快进展为严重的意识障碍，甚至昏迷。短期内的致命因素包括PH值小于7.20，火灾所致一氧化碳中毒，意识丧失，碳氧血红蛋白水平极高，需气管插管辅助呼吸等。 心脏毒性一氧化碳中毒对心血管的效应极为复杂，，约三分之一的患者出现心脏损伤，碳氧血红蛋白水平升高可导致急性心肌梗死。在一项研究中，超过一半的患者出现左室功能障碍。一氧化碳中毒导致心肌损伤的因素包括很多，在动物实验中，一氧化碳中毒导致的氧输送减少，可由心脏输出量增加，氧摄取增加等机制增加代偿，当失代偿时则可能出现心血管事件的发生。一氧化碳中毒后出现的需氧增加，氧输送减少，心肌收缩增强对于原有基础心脏病的患者可导致心肌梗死。环境学研究证实一氧化碳和空气污染可增加静脉及动脉内血栓形成的风险。一氧化碳中毒所致的广泛的内皮功能障碍，自由基增加使心脏血管收缩。一氧化碳与纤维蛋白原-血红素结合，增加的血小板聚集，CO诱导NO合成增多，发生缺血再灌注损伤。在既往即使没有心脏病史的患者中，氧化磷酸化的抑制，一氧化碳与肌红蛋白的结合可导致心肌损伤，甚至心肌梗死。线粒体功能障碍可导致心肌顿抑。一氧化碳中毒可导致心律失常，氧化磷酸化障碍，ATP合成的减少，增加了肌丝蛋白对钙的敏感性，增加了舒张期细胞内钙水平，交感神经张力增加。最常见的电生理异常是复极化的异常和QT间期延长。 神经后遗症一氧化碳中毒的患者可能遗留长期的神经认知功能障碍，症状包括记忆受损，认知功能障碍，抑郁，焦虑，及运动功能障碍，在6周内这些症状最为明显。也有研究发现约40%的患者合并抑郁，焦虑和认知功能障碍。虽然许多患者的症状在几个月内逐渐改善，仍有19%的患者在中毒后1年合并认知功能障碍，约37% 的患者合并神经功能障碍。在一项对33年前矿难中一氧化碳中毒的156例患者的调查中，智力障碍发生率为68.6％，神经系统症状发生率为48.7％，说明这些功能障碍是不可逆。一氧化碳中毒超过24小时是6周后仍有神经功能障碍的独立危险因素。发病时症状的严重程度与长期的神经功能障碍无明显相关，长期的慢性中毒在即使脱离了中毒环境后也常常合并长期神经功能障碍，提示低浓度的一氧化碳也可导致神经功能障碍。 一氧化碳中毒的影像表现因为一氧化碳中毒合并意识障碍，大多数病人接受了CT或MRI检查，MRI最常见的表现为脑白质高信号和海马萎缩，尽管代谢快，对缺血敏感的苍白球会累及，但不是最常见的表现。一项对73例一氧化碳中毒的患者前瞻性研中，12%的患者有脑白质高信号，特别是脑室旁明显。丘脑，壳核和尾状核也会累及，在MRI表现为T2和 FLAIR相不对称的高信号，CT上表现为双侧对称密度减低病灶，在严重的一氧化碳中毒的患者中，对缺血不敏感的脑干和小脑也会受影响。 在长期心脏骤停或严重出血性休克恢复后数天至数周后可能出现延迟性低氧性脑白质病（DPHL），在一氧化碳中毒患者中，细胞呼吸受损后髓鞘毒性可以导致延迟性低氧性脑白质病，DPHL的MRI表现为弥漫性高密度，特别是T2相的半卵圆中心。 远期的影像表现为神经元坏死和凋亡所致的弥漫性脑萎缩，脑室不成比例的扩大，这些影像与是否合并长期功能损害无关。脑白质脱髓鞘被认为是延迟神经认知缺陷的一个原因，在慢性中毒患者中，在脑室旁白质中常常合并T1相密度降低，T2密度增高，在严重患者中，皮质下白质，胼胝体，内外囊也会受累及。一项对一氧化碳中毒患者33年的随访中，129例患者曾经行MRI检查，72%合并大脑萎缩，37.9%合并苍白球病变，52.7%合并腔隙性脑梗塞。 治疗目前的治疗包括吸入纯氧和高压氧治疗（2.5-3个大气压），两者均增加局部氧压力，促进一氧化碳和血红蛋白的解离。吸入纯氧使一氧化碳的半衰期从320分钟降至74分钟，高压氧治疗使半衰期降至20分钟，在临床实践中，这个半衰期可能更长，为42分钟。高压氧治疗可以改善一氧化碳中毒所致的线粒体功能障碍和炎症反应。 大多数病人在急诊都能接受到纯氧治疗，高压氧的治疗可能因为设备不足，诊断不明确等因素耽误。已有数项随机对照研究比较，吸入纯氧和高压氧治疗，一项meta分析中收集了7项随机对照研究的资料，收集1,361例患者，发现高压氧治疗并无优势，当然这其中三项研究仅用2个大气压的高压氧，这对于一氧化碳中毒是不足以解毒的。只有一项研究评估了中毒后大于1个月的神经认知状态，尽管神经系统后遗症的可能性在中毒后数月至1年内才有所改善。唯一符合报告标准和评估1年结果的研究是Weaver的研究，这项研究证实高压氧对于远期神经症状的改善非常有益。 尽管美国急诊医师学会承认高压氧可用于治疗一氧化碳中毒，但并不推荐高压氧治疗。高压氧医学领域的专家推荐高压氧治疗一氧化碳中毒，当出现下列重症表现时需要高压氧治疗：包括意识丧失，心脏缺血改变，神经功能缺失，严重的代谢性酸中毒以及一氧化碳HB大于25%。尽管高压氧治疗有效，但仍有相当一部分患者遗留神经功能障碍，因此需要发掘新的治疗方法。 长期预后和随访与普通人群相比，一氧化碳中毒患者长期死亡率增加一倍，故意自毒患者高于意外中毒患者，死亡原因包括酗酒，机动车事故，和自杀，提示这些患者合并神经或精神系统并发症。一氧化碳中毒患者生活质量下降，更易出现抑郁，创伤后心理应激障碍，应对其随访1到2个月，内容包括是否合并神经功能损害，是否出现焦虑。抑郁等不良情绪，如有上述情况及时就诊。 未来治疗的方向尽管有高压氧这种治疗方法，一氧化碳中毒的死亡率仍然很高，对于一氧化碳中毒的预防已引起公共领域的关注，美国消费品安全委员会发起“无形杀手”行动，向公众宣传一氧化碳的危害，普及预防和治疗知识，建议家中安装一氧化碳中毒报警装置，目前尚无数据表明这一措施可降低一氧化碳中毒的发生率和死亡率。自1975年以来，通过对汽车尾气的催化剂转化，已将因汽车尾气中毒降低75%，死亡率降低80%，上述措施降低了一氧化碳中毒的发生，但目前没有新的治疗措施。 非药物治疗目前有许多方法通过使一氧化碳与血红蛋白分离从而清除血液中的一氧化碳，这些方法可能改善中毒的早期症状，对远期预后仍需进一步研究。在20世纪末，通过将二氧化碳加入吸入的氧气中促进一氧化碳与血红蛋白解离，其理论依据是一氧化碳中毒时体内二氧化碳明显降低，实际上这种方法证实在加入二氧化碳后肺通气量增加，加快一氧化碳清除，而不是二氧化碳的作用。Fish应用刺激呼吸中枢产生过度换气的方法加速一氧化碳的清除，该理论在人和动物上均得到证实。 其它方法多为侵入性操作，在火灾后患者出现吸入性烧伤，ARDS，碳氧血红蛋白大于40%，出现难以纠正的低氧血症，休克，应用ECMO后可迅速改善氧合，清除碳氧血红蛋白，纠正休克。另一种方法为光动力学照射，即把血液引流到体外通过光学照射清除一氧化碳。最近有研究通过对大鼠开胸或经食管照射后清除血中的碳氧血红蛋白。 药物治疗如果在急诊能有一氧化碳中毒专用的脉氧仪，可能有效的早期识别一氧化碳中毒，避免了治疗的延迟，可能改善一氧化碳中毒的预后。Roderique及其同事建议应用维生素C和维生素B12，使一氧化碳转化为二氧化碳，另一项研究发现降低碳氧血红蛋白半衰期和减少一氧化碳诱导的脑缺氧并未改善神经功能障碍。 Kitagishi和同事发明出一种环糊精-卟啉络合物，这种络合物对一氧化碳的亲和力比血红蛋白强100倍，当给大鼠静脉注入这种络合物时，可与内源性一氧化碳结合，而后从尿中排出，这就是卟啉络合物的肾毒性，限制了这种络合物的应用。 一类经修饰的球蛋白正在开发应用于一氧化碳中毒，这种球蛋白在体内和体外均与一氧化碳有较强的亲和力，可作为一氧化碳的清除剂，加速一氧化碳从血中和组织中清除。细胞色素C氧化酶通过直接与一氧化碳结合，更能改善非碳氧血红蛋白引起的损伤，包括线粒体毒性，缺血再灌注损伤以及炎症反应，最终改善神经和心血管结局，尽管此类治疗潜力巨大，目前仍在研究阶段。 结论一氧化碳中毒是人类生产生活中面临的最常见中毒之一，尽管高压氧治疗是有效的，目前仍有较高的致残率，增加了长期死亡率。一氧化碳中毒的病理生理机制包括减少氧运输以及抑制线粒体呼吸，缺血再灌注损伤，以及炎症反应的过度激活。尽管公众已逐渐认识到一氧化碳的危害，目前的临床治疗措施仍不能满足需求。未来的治疗包括非药物治疗促进血红蛋白与一氧化碳解离，以及特异的药物治疗，比如一氧化碳清除剂（完）。 传播最前沿的急重症学术资讯，侧重临床实用性，我们一直在努力 该logo的主题造型为一只自火中涅槃的凤凰，寓意火凤凰翻译组不畏艰险、勇于挑战的奋斗精神。凤凰的姿势类同英文字母g，寓意指南（guideline），表明火凤凰翻译组的工作内容是翻译最新行业指南及指导性综述类别文章。我们的口号是：破旧立新，凤凰涅槃，挑战自我，成就未来！欢迎加入翻译组，联系人：李瑞杰，微信号hebeijerry 获取原文请留邮箱 |
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