癫痫不是一种特异性疾病,而是由多种病因引起的脑功能障碍综合征,是由脑细胞群异常的超同步化放电而引起的发作性的、突然的、暂时的脑功能紊乱。 一 癫痫的用药原则根据发作类型和综合征分类选择药该原则是治疗癫痫的基本原则,同时还需要考虑共患病、共用药、患者年龄及药物禁忌证、可能出现的不良反应等制定个体化治疗方案。 二 癫痫的个体化用药临床发现,抗癫痫药物的疗效和副作用存在着显著的个体差异,患者诊断相同,同一药物治疗,血药浓度与疗效却相差甚远。有的患者用到最大耐受剂量时,仍不能控制发作;而有的患者用常规剂量,就出现严重的药物副作用。现已发现这种个体差异是由于某些基因多态性引起。 (1)基因多态性决定着药物的疗效 抗癫痫药大多通过和靶点蛋白进行结合而产生药理作用。靶点蛋白多为细胞机制、受体或者酶。由于抗癫痫药在药物结合位点上存在不同,这也就导致了药效存在个体的差异,也就出现了个体对于药物不一样的敏感性。最近有关研究证实,部分靶点蛋白发生的基因变异有可能同患者对于抗癫痫药物的敏感性存在相关性。对于携带相关等位基因的患者来说,其对于药物的敏感程度存在着较大的差别,因此,此类患者就需要根据个体的差异来进行剂量的选择。 (2)基因多态性对药物代谢产生的影响 (3)基因多态性影响着评估的不良反应 基因水平存在的个体差异有将会导致个体在用药后发生不良反应的可能性有大有小。其监测范围主要有药效学以及药代动力学等方面的遗传学因素。通过对代谢酶以及相关的受体存在的个体差异,对个体出现的相关的不良反应事件存在的危害做出评估。特异质反应同代谢酶间在基因多态性上存在着较大的关系,因此,用药之前应当对患者的代谢相关基因做出检测,从而达到预测的目的。 通过对抗癫痫药的代谢以及不良反应等遗传学方面的研究,有利于深入了解基因多态性对抗癫痫药的影响,从而提高抗癫痫药的治疗效果,降低抗癫痫药不良反应的几率。 三 根据发作类型及选择用药强直-阵挛发作癫痫的强直-阵挛发作也叫全面性强直阵挛性发作,或称大发作。主要特征是以丧失意识与全身对称抽搐为显著特征,其发作类型是癫痫最常见类型之一,且为急诊最为常见的重症之一。可发生于任何年龄,婴儿和少年最为常见,无性别差异,临床上以意思丧失及先强直后阵挛的发作方式为特点。而成人患者,大部分属于继发性癫痫,除了一部分是儿童时期就有的原发性癫痫持续到成人。 用药方案一线药物:丙戊酸钠替代药物:拉莫三嗪,卡马西平,奥卡西平 失神性癫痫发作失神是一类非惊厥性的癫痫发作,包括非典型失神和不典型失神发作。其中典型失神发作具有独特的电生理-临床表现和药物学反应,与儿童失神癫痫、青少年失神癫痫等特发性全面性癫痫综合征有关。突发突止的意识障碍是典型失神发作最突出的特征,患者意识障碍的程度并不相同,且与不同的癫痫综合征有关。并且典型失神发作时多数伴有不同程度的运动成分,包括轻微的阵挛、失张力、强直、自动症等症状。 用药方案一线药物:乙琥胺,丙戊酸钠替代药物:拉莫三嗪 肌阵挛发作癫痫性肌阵挛是癫痫常见的一种发作类型,发作主要累及双侧颈部、躯干、肩部及上肢近端肌肉,临床表现为点头、头后仰或双侧肩部及手臂抽动,导致动作不稳或步态不稳,猝倒甚至跌伤。肌阵挛可自发出现,或为某些因素诱发,人声、光、躯体感觉刺激、自主运动等。多与遗传代谢异常有关。该疾病可伴有局部或者是全身短暂性收缩,但不会出现意识不清。因而,容易受到大多数患者的忽视。通常可合并其他癫痫发作形式,增加了临床诊断工作的难度。 用药方案一线药物:丙戊酸钠替代药物:左乙拉西坦,托吡酯 强直发作表现为与强直-阵挛性发作中强直期相似的全身骨髂肌强直性收缩,常伴有明显的植物神经症状,如面色苍白等。 用药方案一线药物:丙戊酸钠替代药物:拉莫三嗪 失张力发作表现为肌张力突然丧失,可致患者跌倒。局限性肌张力丧失可仅引起患者头或肢体下垂。 用药方案一线药物:丙戊酸钠替代药物:拉莫三嗪 部分性发作部分性发作也称局灶性发作,包括单纯部分性、复杂部分性、部分继发全身性发作3类。后者系神经元异常放电从局部扩展到双侧脑部时出现的临床发作。 用药方案一线药物:卡马西平、拉莫三嗪替代药物:丙戊酸钠、奥卡西平、左乙拉西坦 癫痫的辅助用药神经营养剂:维生素 B6(Vitamin B6,VB6)是人体内超过140种生化反应的辅酶,在中枢神经系统多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸和 D-丝氨酸代谢中尤为重要。VB6 相关性癫痫或发作(VB6-related epilepsy or seizures) 是指 VB6 治疗有效的癫痫、癫痫性发作和极少数的阵发性事件(Paroxysmal events) ,主要分为 3 类:①VB6 缺乏性惊厥;②VB6 依赖性癫痫:是指由遗传因素决定的先天性代谢缺陷所致,需要终生应用药理剂量的 VB6;③VB6 反应性癫痫:发作可被 VB6 单药控制,或在已有抗癫痫药物(AEDs)不能控制的基础上加用 VB6 后发作控制达 1 个月以上,治疗一定时间后可停用而不会复发。 钙离子拮抗剂:可视为抗癫痫增效剂而应用于临床,对难治性癫痫效果良好。 四 癫痫药物基因组学癫痫是临床中神经内科常见慢性疾病,我国有超过 900 万以上的癫痫患者,需要长时间用药控制其病情。长时间服用抗癫痫药物期间,患者发生不良反应的比例较高,其中以皮肤或黏膜损伤为主要表现类型,其发生率近 40.0%。 抗癫痫药物所致不良反应常见类型药物剂量所致不良反应临床中抗癫痫药物所造成不良反应受到剂量的影响,临床表现为恶心、呕吐、头痛、头晕、血液生化指标异常等,上述消化系统、神经系统、血液系统不良反应发生比例相对较高,其延续时间一般较短,是抗癫痫药物所致的轻症不良反应,停药后患者症状能够得以缓解,不会对其临床治疗及患者生命安全产生危害。 特异体质所致的不良反应特异体质造成的药物不良反应多表现为皮肤系统、肝脏及血液系统症状,一般其皮肤不良反应症状为 Stevens Johnson 综合征、毒性表皮溶解症、斑丘疹等,多为患者皮肤发生皮疹或皮屑,严重时甚至会造成其黏膜及重要器官受损,尤其是毒性表皮溶解症,其致死率较高,研究显示,超过四成毒性表皮溶解症患者死亡。 长期服用所致的不良反应抗癫痫药物长期服用条件下,发生不良反应的比例较高,各个国家均有长期治疗期间发生药物不良反应的报道,大部分长期服用抗癫痫药物的患者均为难治性癫痫,主要包括低钠血症、多囊卵巢综合征等。长期服用卡马西平的不良反应为低钠血症;氯硝西泮片包括易激惹、攻击或对抗行为、多动等;扑痫酮、苯巴比妥可见皮肤粗粝、性欲下降、戒断症状、失眠等;苯妥英钠长期服用不良反应包括痤疮、多毛、骨质疏松、性欲下降,大量服用的患者可见小脑萎缩;丙戊酸钠药物包括体质量升高、脱发、多囊卵巢综合征;拉莫三嗪长期治疗不良反应为攻击或对抗行为、易激惹,除了上述药物之外,加巴喷丁、左乙拉西坦、奥卡西平、托吡酯等药物相关不良反应发生率较低,一般多为体重改变、低钠血症等。 不良反应的胎儿致畸作用有研究显示,临床抗癫痫药物服用造成胎儿畸形的比例相对较高,一般多为脊柱、唇腭、器官畸形等,妊娠期服用抗癫痫药物的孕产妇,发生胎儿畸形的比例明显高于健康产妇。抗癫痫药物是造成胎儿畸形的主要原因,同时其药物剂量与畸形发生风险具有密切关系,诸多抗癫痫药物的主要成分均为叶酸拮抗剂,保罗卡马西平、苯巴比妥、扑米酮等,妊娠期间服用上述药物,在极大程度上降低了患者的叶酸水平,故造成患者发生叶酸缺乏,是造成癫痫患者胎儿畸形的主要原因。 不良反应管理及监测措施(1)血药浓度监测通过对患者血药浓度水平进行动态监测,并筛查患者的抗癫痫药物代谢酶基因多态性筛查,对于部分患者可见需要浓度过高现象,则酌情减少临床抗癫痫药物剂量。由于部分患者的抗癫痫药物所致不良反应是因其代谢酶基因突变所致,因此对患者抗癫痫药物代谢酶基因检测结果,根据其检测结果选择合适的药物与剂量,是临床个体化治疗的重要显现。 |
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