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据WHO统计，各国住院患者发生药品不良反应的比率在10%～20%，其中5%的患者会因为严重的药品不良反应而死亡。目前全世界死亡的患者中，约有1/3死于用药不当，药品不良反应致死占社会人口死因的第4位。
药品不良反应的发生往往是因为在用药时忽视了药物反应的个体差异，即不同患者对相同剂量的同一种药物，有人可能服用后无任何反应，但有人却会出现不良反应。造成药物反应个体差异的因素有许多，包括性别、年龄、体重等多个方面，其中最根本的是遗传因素。也就是人体内编码药物代谢酶、转运体和受体的基因发生了改变，导致血药浓度和药物敏感性显著不同。所以遗传因素才是导致药物反应个体差异的决定性因素。
药物相关基因包括药物代谢酶、转运体和受体基因。凡是其中涉及药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄等都会影响药物效应，在体内蓄积时就会出现药品不良反应。通常情况下，两个不相关人的DNA序列有99.9%是一致的，但0.1%差异却包含了非常重要的遗传信息，造成了人们患病的不同风险和对药物代谢和作用的不同反应。所以在用药前，通过检测患者的药物相关基因，明确机体对某药物的敏感程度及发生不良反应的风险，才能科学地决定某一患者最适合的药物种类和剂量，达到最佳的治疗效果，从根本上预防不良反应的发生。
一、Ⅰ相代谢酶基因多态性与不良反应
体内药物代谢分为Ⅰ相代谢反应和Ⅱ相代谢反应，参与Ⅰ相代谢反应的酶主要是细胞色素P450家族，其中研究较多的有CYP1A1、CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5等。编码这些酶基因的多态性能明显影响酶的活性，因而影响药物在体内的代谢。
1. CYP2D6：这是遗传药理学领域研究最早、最为清楚的药物代谢酶基因，有70多种等位基因。CYP2D6的基因突变造成了代谢表型的差别，根据代谢表型可分为极快代谢型（ultraextensive metabolism，UEMs）、强代谢型（extensive metabolism，EMs）、中间代谢型（intermediate metabolism，IMs）和弱代谢型（poor metabolism，PMs）。如：治疗抑郁症药物去甲替林是CYP2D6的重要底物，约90%的患者服用75～150 mg/d，即可达到治疗血药浓度200～600 nmol/L。但对于PMs患者，服用75 mg/d，血药浓度就可达1 300 nmol/L，出现头晕、疲劳、视物模糊等不良反应，若将剂量减为10～20 mg/d，患者不但获得良好的治疗效果，而且不出现上述不良反应。UEMs患者则相反，服用常规剂量的去甲替林，血药浓度非常低，需服用300～500 mg/d或更大剂量才能获得同样治疗效果[1]。
帕罗西丁为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，在体内经CYP2D6 代谢。PMs患者的帕罗西丁消除半衰期为EMs患者的4～6倍，而药物浓度-时间曲线下面积（area under concentration-time curve，AUC）为EMs患者的6～23倍。帕罗西丁与地昔帕明合用，可使地昔帕明的AUC升高4.8倍，使地昔帕明代谢物与原形药物AUC的比值降低74%。PMs患者容易出现恶心、厌食、头痛、不安、无力、头晕等[2]。
美托洛尔口服，大约70%～80%通过CYP2D6代谢，主要经两条途径：O-去甲基代谢和α-羟化代谢。其中α-羟化代谢是由CYP2D6介导的，生成α-羟基美托洛尔，受CYP2D6多态性的影响。CYP2D6*10/*10患者的美托洛尔口服清除率比CYP2D6*1/*1患者低40%[3-4]，更易出现心率减慢、传导阻滞、血压降低、心力衰竭加重、外周血管痉挛导致的四肢冰冷或脉搏不能触及、雷诺现象。因脂溶性及较易透入中枢神经系统，故该系统的不良反应较多，如疲乏、眩晕、抑郁等。
普萘洛尔也是CYP2D6的重要底物，在不同个体中的血药浓度最多可相差20倍。中国人群中CYP2D6*10（C188T）等位基因的突变频率最高，可达51.6%，是导致中国人群中CYP2D6代谢活性下降的主要原因[5]。除普萘洛尔外，CYP2D6的底物还包括卡维地洛、普罗帕酮，抗精神病药物氟哌啶醇、利培酮以及止吐药昂丹司琼等。
2. CYP2C19：CYP2C19是另一个常见药物的代谢酶，其底物有奥美拉唑（OME）、兰索拉唑（LPZ）、苯妥英、氯胍等。中国人常见的等位基因是CYP2C19*2和*3，即G681A和G636A，其突变频率分别为30%和3.3%，是导致PMs的主要原因。如OME主要由CYP2C19代谢，CYP2C19基因多态性对OME在国人的药动学和药效学有明显影响。口服OME 20 mg/d，PMs患者OME的AUC值约为EMs患者的4倍，肾脏清除率（CL）值仅为EMs患者的1/3～1/4。OME的PMs患者可出现头痛、耳鸣、眩晕、嗜睡、失眠、焦虑、抑郁等中枢神经不良反应[6]。口服LPZ 30 mg/d，AUC值EMs与PMs患者分别为（3.23±1.08）mg·L－1·h－1和（11.05±3.23）mg·L－1·h－1，生物吸收半衰期（T1/2ka）分别为（1.96±0.51）h和（4.21±0.53）h，峰浓度（Cmax）分别为（1.10±0.34）mg/L和（1.73±0.56）mg/L。EMs个体对LPZ代谢能力明显强于PMs个体。因PMs个体的消除半衰期能延长2～5倍，AUC和Cmax分别是EMs个体的3.5倍和1.6倍，所以PMs个体具有较高的血浆药物浓度，易发生不良反应，如上腹痛、胀气、腹泻、恶心和呕吐，平均发生率为3%[7]；还可能出现肝脏的毒性作用，血清ALT与AST一过性升高等。
3. CYP3A4：CYP3A4也是代谢药物最多的一种代谢酶，目前市场上55%的常用药物有此酶代谢，如乙酰氨基酚、卡马西平、洛伐他汀、硝苯地平、长春碱等。CYP3A4主要通过C-或N-脱烃、C-羟化等反应来代谢药物，如环孢素在机体内主要通过N-去甲基和甲基羟基化而代谢清除；地西泮主要通过C3-羟基化而代谢清除。现已发现CYP3A4的变异体近20种。同时，CYP3A4能被多种药物竞争性抑制或诱导，并受到某些蛋白受体的调控影响，是造成药物间相互作用和不良反应的重要原因。如大环内酯类抗生素多为14～16圆环的内酯化合物，结构中心连有2～3个氨基糖，在肝脏中经CYP3A4代谢。一般14圆环的红霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素等与肝脏及肠上皮组织中的P450形成复合物的能力最强，发生的药物不良反应也最严重；罗红霉素和16圆环的交沙霉素、螺旋霉素等很少引起相互作用，阿奇霉素更少[8]。咪唑类抗真菌药为CYP3A4酶抑制剂，因此产生药物间相互作用的几率很大。如酮康唑与特非那丁合用时能使患者的心电图Q-T间期从（416±6）ms延长至（490±16）ms，增加了特非那丁的心脏毒性。依曲康唑可使阿伐他汀钙的AUC及半衰期增加3倍，还可降低奎尼丁总清除率使其血浆半衰期增加35%；氟立康唑分别与特非那丁、阿司咪唑、西沙必利、奎尼丁合用时，能使上述药物的血药浓度增高，导致心电图Q-T间期延长，并可偶发尖端扭转性室性心动过速。
4. CYP2C9：洛沙坦是血管紧张素Ⅱ受体亚型拮抗剂，联苯四唑类化合物的衍生物，在肝脏经CYP3A4和CYP2C9氧化代谢为具有药理活性的EXP3174。EXP3174主要随胆汁经小肠排泄，少部分随尿液排泄。洛沙坦在人体的代谢有很强的个体特异，在CYP2C9*2/*2和CYP2C9*1/*3的个体中，洛沙坦代谢为EXP3174的转化率比CYP2C9*1/*1低2～3倍，CYP2C9*3/*3的纯合子个体比CYP2C9*1/*1低9倍。所以*2、*3突变型会导致洛沙坦药效降低。CYP2C9*3对依贝沙坦、缬沙坦的代谢能力也有所下降，可能造成低血压不良反应[9]。
苯妥英钠治疗癫痫，有的患者用到最大剂量仍不能控制发作，有的常规剂量就出现严重的不良反应，这种个体差异是遗传性的。苯妥英钠由CYP2C9和CYP2C19共同代谢，但在治疗剂量下以CYP2C9为主。CYP2C9*3突变型患者苯妥英钠代谢的表观分布容积（Vmax）值比野生型的患者低49%，即使服用很少剂量，其血浆浓度仍很高。CYP2C9*2突变也能降低苯妥英钠的代谢速率，但作用不如CYP2C9*3突变显著。携带有CYP2C9*6型突变的白种人，常规剂量的苯妥英钠就能引起药物毒性。另外，CYP2C9对甲苯磺丁脲甲基羟化代谢也起着决定性的作用。它的三个主要等位基因突变体CYP2C9*1、CYP2C9*2和CYP2C9*3对甲苯磺丁脲代谢有明显差异。CYP2C9*1/*3杂合突变型和CYP2C9*3/*3纯合突变型对甲苯磺丁脲的代谢显著慢于野生型，易引起持久性低血糖症[10]。
二、Ⅱ相代谢酶基因多态性与不良反应
参与Ⅱ相代谢反应的酶主要包括巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）、N-乙酰基转移酶（NATs）、胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸酶（UGT）等[11-12]。
1. TPMT：TPMT基因多态性对嘌呤类抗肿瘤药物6-巯基嘌呤有重要的临床意义。中国人群中常见的多态性等位基因是A719G，突变频率约为2.3%。这类药物代谢产生的6-鸟嘌呤核苷酸（6-TGN）不仅是产生疗效的原因，也是引起毒副作用的主要原因。TPMT甲基化巯嘌呤，使之变成无活性的甲基巯嘌呤，可以阻碍TGN形成，因此TPMT的多态性，使不同个体对嘌呤类药物代谢具有很大差异。对于TPMT突变的纯合子患者，使用常规剂量的6-巯基嘌呤，会导致体内TGNs的积累，产生严重的毒性，可迅速发生严重的骨髓抑制和肝损害。因此，对于急性淋巴细胞白血病患者，早期检测TPMT基因型，可以避免治疗早期出现的可预防的严重骨髓抑制并指导个体化用药[13]。
2. NATs：NATs有NAT1和NAT2。NAT1的底物有对氨基苯甲酸和对氨基水杨酸等，其多态性形态至少有17种。NAT2的底物有异烟肼、普鲁卡因胺、肼屈嗪、磺胺类等，其多态性可导致两种代谢方式，即快乙酰化型和慢乙酰化型。常见的突变等位基因主要发生在481、590、857位点，突变型能够导致表达降低、酶活性下降和酶的不稳定性，使个体的乙酰化代谢能力受损[14]。
异烟肼在NAT2的作用下经乙酰化失去活性后才能排泄。失活快型的肝细胞内有NAT2，能将异烟肼迅速乙酰化并排出体外，异烟肼半衰期短，约45～110 min。而失活慢型的肝细胞内缺乏NAT2，口服异烟肼后半衰期可长达4.5 h。失活慢型反复给予异烟肼后容易引起蓄积中毒，发生周围神经炎。
3. UGT：微粒体UGT同工酶是伊立替康（CPT-11）代谢酶。其活性代谢物SN-38，活性比CPT-11强100～1 000倍，是抗肿瘤的主要作用物，也是引起毒副作用的主要活性物质。由于CPT-11经UGT酶的代谢过程复杂，且存在基因多态性，对CPT-11药动学过程和药效学产生明显的个体差异[15]。这种差异造成相同剂量不同个体对药物的敏感性不同，UGT酶突变个体可导致严重的不良反应。
UGT酶等位基因UGT1A1和UGT1A9在胃肠道及肝分布广泛，UGT1A1、UGT1A7及UGT1A9是SN-38葡萄糖醛酸化过程中最重要的代谢酶[16]。UGT1A1基因多态性引起UGT1A1酶活性下降或缺失，导致Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征Ⅰ型（CNⅠ）或Ⅱ型（CNⅡ）的发生。UGT1A1*28纯合子基因型导致SN-38葡萄糖醛酸化程度减弱，是CPT-11治疗过程中出现迟发型腹泻和骨髓抑制不良反应的重要危险因素[17-18]，所以使用CPT-11前因检测患者的基因型，UGT1A1*28纯合子基因型患者在使用CPT-11治疗时应减量，以减少不良反应。
三、药物转运体与不良反应
药物转运体按其转运的方向不同大致可分为两类：一类转运体可转运底物进入细胞，增加细胞内底物浓度，已知有机阳离子转运体（OCT）、有机阴离子多肽转运体（OATP）和寡肽转运体（PEPT）等；另一类是依赖ATP分解释放的能量，将底物逆向泵出细胞，降低底物在细胞内的浓度，如肺耐药蛋白（LRP）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、多药抗性相关蛋白（MRP）、多耐药基因（MDR-1）如P-糖蛋白（P-gp）等。其中P-gp药物转运底物包括抗肿瘤药物（如阿霉素、长春新碱），心血管药物（如地高辛、奎尼丁），HIV蛋白酶抑制剂（如印地那韦、那非那韦），免疫抑制剂（如环孢素A），抗菌药物（如左氟沙星、红霉素），钙拮抗药物（如地尔硫卓、维拉帕米），降脂药物（如阿伐他汀、洛伐他汀）和β2受体拮抗剂（如布尼洛尔、他林洛尔）等。
MDR-1基因的多态性决定了不同个体的P-gp具有不同的转运能力，在用药后，将出现个体用药差异。如口服单剂量地高辛，MDR-1基因的突变型纯合子血药浓度高出4倍。如合并给予P-gp抑制药维拉帕米160 mg/d，使地高辛血浆药物浓度增加40%，给予240 mg/d，地高辛血浆药物浓度增加60%，导致地高辛吸收增加而肾排泄减少。当地高辛与奎尼丁、硝苯地平、胺碘酮、伊曲康唑等P-gp抑制药合用时，也使地高辛吸收增加及肾、胆汁排泄减少，地高辛的血药浓度增加50%～300%，出现药物相互作用的不良反应。对基因敲除动物进行的研究发现，MDR-1a基因敲除小鼠灌胃给予紫杉醇后，血浆药浓的AUC比野生鼠高近6倍，若联用P-gp抑制剂环孢菌素A，紫杉醇的血浆药物AUC提高近10倍，极易发生不良反应[15，19]。
总之，药物相关基因的个体差异可提示个体用药后出现不良反应可能性的大小。监测的范围可以包括药代动力学（CYP450酶的基因多态性、转运体基因多态性）和药效学（药物靶点的基因多态性）等方面的遗传因素。这些因素往往决定了药物不良反应的实质。对代谢酶及相关受体个体差异的认识，有助于评估个体出现相关不良反应事件的危险性。
特异质反应与代谢酶的基因多态性有很大的关联，用药前进行患者药物相关基因的检测对其有预测作用。如CYP2C9、CYP2C19酶的基因多态性对苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸钠的体内代谢有很大的影响。在PMs患者使用上述药物的常规剂量时，很可能会因药物在体内的蓄积而出现相应的不良反应。携带CYP2C9*6裸基因的女性服用常用剂量的苯妥英钠后可发生严重的不良反应，该等位基因导致CYP2C9蛋白功能缺失，苯妥英钠的清除率只有野生型纯合子（CYP2C9*1/*1）的17%。Yoon等[20]用群体药代动力学的研究方法，根据CYP2C9/CYP2C19酶的不同基因型对癫痫患者的苯妥英钠剂量和血药浓度关系进行分类研究，得出不同基因型相关的苯妥英钠用药剂量范围，即两种酶均属EMs者为5～7 mg·kg－1·d－1；CYP2C19 PMs者为5～6 mg·kg－1·d－1；CYP2C9 PMs者为3～4 mg·kg－1·d－1；两种酶均属PMs者为2～3 mg·kg－1·d－1。此研究为苯妥英钠在CYP2C9/CYP2C19基因表型不同的人群中的合理使用、减少不良反应的发生提供了科学的指导。
目前，在我国药品不良反应监测体系中，只依靠药品生产企业、医疗机构以及个人上报不良反应的数据，然后再进行汇总分析，以药品不良反应信息通报的形式向社会发布不良反应的信息，以引起相关机构及个人的重视，这只是一种被动补救的方式。要真正预防不良反应的发生，就必须在患者用药前，对相关的药物基因进行检测，如果患者属于容易发生不良反应的个体，最好降低药物剂量或者直接换用其他药物。
笔者所在实验室近年来相继引进了PyroMark ID系统和Affymetrix应用芯片产品，通过Pyrosequencing的系统平台制备单链的DNA模板，然后由系统自动完成对SNP基因型的分析。目前本实验室可以检测的P450代谢酶及受体基因包括CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、ADRB1、AGTR1、ACE和TPMT、DPYD、GSTM1、ABCB1、NAT2等Ⅱ相代谢酶和药物转运体基因，涉及相关药物包括抗高血压药、抗抑郁药、抗精神病药、非甾体抗炎药、抗癌药等。在对检测结果分析时要注意全面系统地考虑药物代谢酶、药物转运体和药物受体综合作用的结果，这样才能有效地减少和避免不良反应的发生，为临床医师合理选择药物和使用最佳用药剂量提供依据。
通过药物相关基因的检测能够从很大程度上促进我国药品不良反应监测体系的完善进程，为真正实现个体化用药奠定基础。
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